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組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（EZH2）因其功能異常導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展而成為極具潛力的腫瘤治療靶點。目前EZH2抑制劑僅抑制自身甲基轉(zhuǎn)移酶活性，無力應(yīng)對其非催化功能驅(qū)動的致癌活性。研發(fā)靶向EZH2的蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體(PROTAC)分子以及分子膠，以實現(xiàn)EZH2的致癌活性的完全阻斷并克服當(dāng)前雙功能嵌合型蛋白降解藥物成藥性不佳的問題。 基于前期發(fā)現(xiàn)的EZH2降解劑的基礎(chǔ)，通過進一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)具有良好EZH2 降解活性的PROTAC分子E7、E13和分子膠水ED6Y。其中E13是當(dāng)前分子量最小的EZH2靶向的PROTAC降解分子，并展現(xiàn)了良好的成藥性；ED6Y是機制新穎的EZH2單價降解劑。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤、前列腺癌以及急性髓系白血病等惡性腫瘤中，EZH2可通過非甲基轉(zhuǎn)移酶活性，持續(xù)激活癌基因活性。E7、E13和ED6Y通過誘導(dǎo)EZH2蛋白降解實現(xiàn)完全抑制EZH2致癌活性，在臨床前藥效學(xué)研究中展現(xiàn)了優(yōu)越的抗腫瘤效果，并可誘導(dǎo)腫瘤免疫原性。EZH2蛋白降解藥物為EZH2依賴性腫瘤治療方法提供了新的策略。 EZH2降解藥物的市場前景廣闊，以神經(jīng)母細(xì)胞瘤為例，惡性程度高、疾病進展迅猛且治療難度大，在兒童惡性腫瘤中約占8%至10%，死亡率15%。GD2單抗作為過去數(shù)十年唯一被批準(zhǔn)上市的用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的新藥，共有三款產(chǎn)品獲批上市，目前并沒有小分子化學(xué)藥物獲批上市。本項成果的成功將為以神經(jīng)母細(xì)胞瘤為代表的EZH2活化的腫瘤提供新穎的治療策略，將帶來良好的經(jīng)濟社會效益。

RNA病毒一直給人類健康帶來巨大威脅。分節(jié)段負(fù)鏈RNA病毒（sNSV）通過自身攜帶的RNA聚合酶搶奪宿主細(xì)胞mRNA的5’端帽子結(jié)構(gòu)，轉(zhuǎn)錄為病毒mRNA，合成的病毒mRNA是由宿主基因和病毒基因組成的嵌合mRNA。此過程被稱為“Cap-snatching”，是sNSV復(fù)制周期中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。 一直以來，人們認(rèn)為：病毒mRNA翻譯的蛋白只包含病毒基因的開放閱讀框（ORF），宿主來源的mRNA序列的作用是其5’端帽子結(jié)構(gòu)可供宿主細(xì)胞翻譯體系識別，其他宿主源遺傳信息沒有合成病毒蛋白的功能。 該研究揭示了病毒編碼蛋白的新機制。 研究發(fā)現(xiàn)，病毒搶奪過來的宿主源mRNA片段，不僅起到5’端帽子結(jié)構(gòu)的作用，而且這些宿主源mRNA片段包括起始密碼子（AUG），宿主細(xì)胞可以從宿主的AUG開始翻譯，編碼兩類宿主與病毒的嵌合蛋白。若宿主源AUG與原有病毒蛋白ORF在同一讀碼框中（in-frame），產(chǎn)生的蛋白為 N 端延長的宿主與病毒嵌合蛋白； 若宿主源AUG與原有病毒蛋白ORF不在同一讀碼框中（off-frame），產(chǎn)生的蛋白為新型的嵌合蛋白（Novel host-virus encoded proteins）。 進一步研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：流感病毒感染細(xì)胞后可以產(chǎn)生上述兩類嵌合蛋白，這些嵌合蛋白可以誘導(dǎo)T細(xì)胞反應(yīng)，并且與病毒的毒力相關(guān)。該研究提示，這種新的病毒蛋白編碼機制可能不僅僅局限于流感病毒，在其他人類病毒、動物病毒和植物病毒中也廣泛存在這種宿主與病毒嵌合蛋白的編碼機制。 本研究是由美國紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）牽頭，多國科研工作者共同合作完成。

α-淀粉酶抑制劑是一種純天然生物活性物質(zhì)，屬于糖水解酶抑制劑的一種。 α-淀粉酶抑制劑通過對淀粉酶的抑制作用而發(fā)揮減肥效應(yīng)，并經(jīng)胃腸道排出體外，因此不必進入血液循環(huán)系統(tǒng)，不作用于大腦中樞，減肥的同時不抑制食欲，使用劑量很高時也無副作用，符合世界衛(wèi)生組織的減肥原則。對于肥胖患者，可減少糖向脂肪轉(zhuǎn)化，延緩腸道的排空，增加脂肪消耗以減少體重。因此，能用α-淀粉酶抑制劑來防止和治療肥胖癥、脂肪過多癥、動脈硬化癥、高血脂及糖尿病等。另外，純化的α-淀粉酶抑制肽的另一重要作用是作為糖尿病的輔助治療（中藥一類），可以阻礙或延緩其對食物中主要的碳水化合物淀粉的消化作用，阻止血糖的升高，從而能使糖尿病人吃飽飯，消除饑餓感。本成果利用固液萃取技術(shù)、膜技術(shù)、雙水相萃取技術(shù)和層析技術(shù)等現(xiàn)代生物分離技術(shù)從小麥中分離純化了 -淀粉酶抑制劑（ -淀粉酶抑制劑的活性大于2500U/mg.protein），達(dá)到了日本國應(yīng)用的要求。新工藝較原工藝相比具有操作方便，收率高，成本低，產(chǎn)品質(zhì)量好，易于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。據(jù)悉，歐美已將 -淀粉酶抑制劑開發(fā)成保健食品,如starch blocker。每年的用量在100噸以上，且近年來每年以30％的速度在遞增。預(yù)計到2010年我國將有2億人口加入肥胖者行列，而糖尿病早已成為我國中老年人的常見病、多發(fā)病，因此將本成果應(yīng)用于治療上述疾病方面是極有市場潛力的。

淀粉類食品的改良的發(fā)明很多，目前市售的淀粉類食品改良劑一般采用無機鹽類與表面活性劑進行復(fù)配，例如明礬，碳酸鹽，亞硫酸鹽，乳化劑，蛋白粉等。這些該良劑它們對淀粉類食品，如拉面、面包等進行改良，可增加韌性，調(diào)節(jié)硬度和口感。但無機鹽類食品添加劑會對人體產(chǎn)生一定的毒性，長期食用會對人體產(chǎn)生不良的影響。針對上述的傳統(tǒng)淀粉類食品添加劑對人體長期產(chǎn)生的不良影響，開發(fā)出一種天然無害且品質(zhì)好的改良劑是一個亟待解決的問題。作為淀粉類食品的添加劑需具備以下條件：性能穩(wěn)定，對人體無毒副作

本熒光標(biāo)記瘤胃細(xì)菌技術(shù)操作簡便、成本低、適于實驗室測定瘤胃原蟲吞噬速率所用，該方法的使用將有助于打開瘤胃內(nèi)微生物循環(huán)的“黑箱”， 促進瘤胃微生態(tài)及宿主 AA營養(yǎng)的研究。

本品治療骨質(zhì)疏松的療效比國內(nèi)外的鈣制劑，活性VD及降鈣素藥物在提高骨密度（BMD）與骨礦含量（BMC）上占優(yōu)勢，可補充因年齡增長而喪失的骨基質(zhì)的有機成分，恢復(fù)有機成分與無機成分二者的平衡，促進骨膠原纖維與羥基磷灰石的結(jié)合，使骨堅硬而富有彈性，增加或維持骨量，因而減少骨折的發(fā)生，緩解骨質(zhì)疏松而引起的骨痛，總有效率達(dá)90%。緩解因缺鈣而造成的小腿肌肉痙攣，總有效率達(dá)92%。

近日，上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院、微生物代謝國家重點實驗室董濤團隊發(fā)現(xiàn)細(xì)菌Ⅵ型分泌系統(tǒng)（T6SS）可以分泌一種新型的具有分子內(nèi)伴侶的核酸酶毒素，并揭示了該毒素蛋白的分泌和自剪切機制。相關(guān)研究成果以“Intramolecular chaperone-mediated secretion of an Rhs effector toxin by a type VI secretion system”為題發(fā)表于Nature Communications雜志上。上海交通大學(xué)博士研究生裴同同、李浩和碩士研究生梁小夜為共同第一作者，董濤研究員為通訊作者，該文作者還包括謝志平研究員、于明特別研究員、林雙君教授和許平教授等。本文是董濤團隊自2019年11月在PNAS和2020年2月在Nature Microbiology上發(fā)表的研究結(jié)果的延續(xù)和擴展，深化了領(lǐng)域?qū)π?yīng)蛋白的分泌機制和功能的研究，并為下一步對T6SS進行合成生物學(xué)工具化改造和應(yīng)用有重要的推動作用。微生物廣泛存在于自然環(huán)境中或寄主體內(nèi)，相應(yīng)也進化出了多種與其他物種競爭的策略。Ⅵ型蛋白分泌系統(tǒng)（T6SS）是大多數(shù)革蘭氏陰性致病菌與環(huán)境中其他微生物競爭及感染宿主的重要“武器”。T6SS 能夠通過直接接觸將具有抗菌活性或細(xì)胞毒性的效應(yīng)蛋白注射到受體細(xì)胞內(nèi)。T6SS效應(yīng)蛋白往往具有不同的大小、結(jié)構(gòu)和功能特性，因此對其分泌機制的解析一直是領(lǐng)域內(nèi)的熱點和難點。本研究在致病性氣單胞菌Aeromonas dhakensis中發(fā)現(xiàn)了首個能夠自我剪切的T6SS效應(yīng)蛋白TseI。通過多種生化和遺傳突變實驗，作者發(fā)現(xiàn)TseI表達(dá)時能夠自剪切為三個片段（N、 Rhs 和 C）。C端是一個核酸酶毒素，而N端和 Rhs在剪切后能夠作為伴侶蛋白與C端毒素非共價結(jié)合。在N端和Rhs的輔助作用下，C端毒素能夠通過T6SS分泌到受體細(xì)菌內(nèi)至其死亡。此外，該研究還在包括銅綠假單胞菌、丁香假單胞菌和副溶血弧菌等多種病原微生物中發(fā)現(xiàn)了具有類似特性的T6SS效應(yīng)蛋白。因此，作者將TseI及其同源蛋白定義為一類新型的含分子內(nèi)伴侶的自剪切效應(yīng)蛋白。T6SS效應(yīng)蛋白 TseI 的鑒定  A：純化后的 TseI 顯示蛋白剪切為三段；B：TseI同源蛋白的序列對比顯示保守氨基酸序列和N/C端自剪切位點；C：TseI同源蛋白在致病菌中的分布；D：分子內(nèi)伴侶介導(dǎo)的TseI分泌模型。該研究獲國家重點研發(fā)項目(2018YFA0901200)和國家自然科學(xué)基金委(31770082)等項目的支持。論文鏈接：http://dx.doi.org/10.1038/s41467-020-15774-z

已有樣品/n本發(fā)明涉及蛋白-蛋白及RNA-蛋白質(zhì)相互作用成像領(lǐng)域，基于激發(fā)波長在600nm以上的紅色熒光蛋白mNeptune熒光片段互補技術(shù)，建立了位于活體成像“光學(xué)窗口”的雙分子和三分子熒光互補系統(tǒng)。其中雙分子熒光互補系統(tǒng)可以用于活細(xì)胞及活體內(nèi)蛋白-蛋白相互作用成像，三分子熒光互補系統(tǒng)可以用于活細(xì)胞及活體內(nèi)RNA-蛋白質(zhì)之間的相互作用成像。該成果為首次建立活體內(nèi)RNA-蛋白質(zhì)相互作用熒光成像技術(shù)，該技術(shù)也將有助于開發(fā)活細(xì)胞及活體內(nèi)藥物評價體系和藥物篩選平臺。

2020年3月12日，復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、上海市公共衛(wèi)生臨床中心陸路/姜世勃團隊聯(lián)合中科院武漢病毒所石正麗團隊、中科院生物物理所孫飛和朱赟團隊，在預(yù)印版bioRxiv上發(fā)表了研究成果Inhibition of SARS-CoV-2 infection (previously 2019-nCoV) by a highly potent pan-coronavirus fusion inhibitor targeting its spike protein that harbors a high capacity to mediate membrane fusion，確認(rèn)了SARS-CoV-2的膜融合能力強于SARS-CoV。 識別 6-HB融合核心的X射線晶體結(jié)構(gòu)之后，發(fā)現(xiàn)HR1域中幾種氨基酸突變可能有助于增強其與HR2域的相互作用。然后作者研制了一系列脂肽類物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)EK1C4是對抗SARS-CoV-2 的S蛋白介導(dǎo)的膜融合、假病毒感染和live病毒感染的最有效膜融合抑制劑，IC50s分別為1.3nM、15.8 nM和36.5 nM，比此前該團隊設(shè)計的廣譜冠狀病毒融合抑制劑EK1強約241、149倍和67倍。EK1C4還對其他人類冠狀病毒（包括SARS-CoV和MERS-CoV）以及SARSr-CoV的膜融合和感染作用非常有效，潛在地抑制了4種人冠狀病毒包括SARS-CoV-2的復(fù)制。此外，EK1C4還可以保護小鼠免受 HCoV-OC43的感染，結(jié)果表明EK1C4對預(yù)防和治療目前正在流行的SARS-CoV-2和新興的SARSr-CoV感染很有潛力。