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氯吡格雷 (Clopidogrel) ，商品名波立維 (Plavix) ，是抑制血小板聚集的藥物。年銷售額超過百億美元，是目前世界上排名第二位的重磅炸彈級藥物。 (R)-鄰氯扁桃酸甲酯是氯吡格雷原料藥合成的重要前體化合物，酶促鄰氯苯甲酰甲酸甲酯不對稱還原是制備 (R)-鄰氯扁桃酸甲酯的重要方法，具有轉化率高、產品光學純度好、環境污染小等顯著優點。 本項目我們通過廣泛篩選，獲得一個高立體選擇性的羰基還原酶，將其與葡萄糖脫氫酶共克隆表達于大腸桿菌中，使用重組大腸桿菌整細胞在單水相體系中高效催化鄰氯苯甲酰甲酸甲酯的不對稱還原，使用廉價的葡萄糖作為輔底物，反應體系中無需額外添加價格昂貴的輔酶，反應體系簡便，原料成本低廉。底物濃度可高達600 g/L，完全轉化，產物 (R)-鄰氯扁桃酸甲酯的得率高于90%，光學純度高于99.9%。具有很好的產業化前景。

阿托伐他汀，又名立普妥，能夠降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，是目前世界銷售排名首位的重磅炸彈級藥物，年銷售額超過百億美元。 (S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯是阿伐他汀手性側鏈合成的重要前體化合物，酶促4-氯-乙酰乙酸乙酯不對稱還原是制備 (S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的重要方法，具有轉化率高、產品光學純度好、環境污染小等顯著優點。 本項目我們通過廣泛篩選，獲得一個高立體選擇性的羰基還原酶ScCR，該酶可以在有機/水兩相體系中高效催化4-氯-乙酰乙酸乙酯的不對稱還原，使用廉價的異丙醇作為輔底物，無需額外添加輔酶再生用酶，反應體系簡單。使用含該酶的大腸桿菌整細胞作為催化劑，底物濃度可高達600 g/L，完全轉化，產物 (S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的得率達96%，光學純度高于99%。具有很好的產業化前景。

該項目研制了一種能識別甲睪酮的特異性單克隆抗體, 它是由保藏號為CCTCC NO:C201493的雜交瘤細胞株MT9C10所分泌的。形成的檢測甲睪酮的酶聯免疫技術和試劑盒，與現有技術相比，制備的單克隆抗體可以識別甲睪酮，識別靈敏度高，特異性好，該項目ELISA技術和試劑盒檢測靈敏度、準確度高，精密度好。 甲睪酮是一種人工合成的甾體類雄激素，具有環戊烷多氫菲的基本結構，在獸醫臨床上，甲睪酮被大量應用在畜牧養殖業中，能夠促進蛋白質的合成和骨骼肌的生長，通過抑制脂肪的增長，從而使肌肉變發達，并且能夠刺激動物對食物的欲望，使動物的日增重提高，同時大大提高了飼料的利用效率。 成果完成時間：2017年

1、成果來源、成果被評價及認定（發明專利授權號）等情況 本項目來源于國家“十二五”科技支撐計劃項目“大宗糧食綠色加工技術與 產品”中課題“玉米淀粉加工關鍵技術研究與示范（2012BAD34B07，479 萬元， 研究起止時間：2012.01-2014.12）”和國家自然科學基金“酶法選擇性合成單一 類型環糊精的控制策略研究（31101228，25 萬元，研究起止時間：2012.01- 2014.12）”，屬于農產品深加工科學技術領域。本項目累計申請發明專利 7 項（1 項獲授權），發表論文 11 篇（8 篇被 SCI 收錄），于 2015 年 7 月通過中國糧油學 會鑒定，獲國際先進評價。 2、主要技術內容、作用、對行業的意義，獲獎情況 CGT 酶生產環糊精最不利的條件之一是產物特異性差，給產物的分離純化 帶來很大不便。同時，CGT 酶存在的另一大缺陷是其熱穩定性較差，由于在環糊 精工業化生產中，底物淀粉首先要經過高溫糊化、液化處理，然后降溫至適當溫 度進行環化反應，若 CGT 酶能夠適應更高的反應溫度，勢必有助于提高反應效率， 因此，有必要改善 CGT 酶的熱穩定性，提高其催化效率，進而有效降低環糊精生20 產成本。本項目主要是通過改善 CGT 酶產物特異性和熱穩定性，提高該酶的使用 性能，將其應用于環糊精的工業化生產中，能顯著降低環糊精的生產成本，促進 環糊精在各個領域的廣泛應用。因此，隨著環糊精在食品、醫藥等領域中的應用 越來越廣闊，開發改善 CGT 酶使用性能的關鍵技術顯得尤為重要，具有很好的推 廣應用前景。 3、成果的技術指標、創新性與先進性 本項目在長期從事淀粉生物轉化研究的基礎上，針對環糊精工業化生產過程 中 CGT 酶的產物特異性和熱穩定性較差問題，通過深入研究和不懈努力，逐步改 善了 CGT 酶的產物特異性和熱穩定性，突破了關鍵技術，并實現了具有理想產物 特異性和熱穩定性的β-CGT 酶突變體在酶法生產β-環糊精中的應用。該酶使用 性能改善易操作，具有很好的應用價值，技術位于國際領先水平。與國內外同類 技術相比，具有以下創新： ①針對 CGT 酶產物特異性較差的問題，確定了 CGT 酶的產物特異性與其一級 結構的相關性，獲得構建具有理想產物特異性的 CGT 酶突變體的簡單可行方法， 為從本質上改善 CGT 酶的產物特異性提供理論基礎； ②針對 CGT 酶熱穩定性較差的問題，采用定點突變技術闡明了重要氨基酸殘 基對 CGT 酶熱穩定性產生影響的規律，獲得了構建具有理想熱穩定性的 CGT 酶突 變體的簡單可行方法，為從根本上改善 CGT 酶的熱穩定性打下了基礎； ③ CGT 酶使用性能的改善方法簡單易行，所得到具有理想產物特異性和熱 穩定性的酶突變體可直接應用于β-環糊精的工業化生產，能提高β-環糊精的得 率，降低β-環糊精的生產成本。 

隨著首個RNA修飾N6-甲基腺嘌呤（m6A）的去修飾酶FTO的發現，RNA表觀遺傳學/表觀轉錄組學開始興起并成為表觀遺傳學新的研究熱點。m6A作為首個被發現的可逆RNA修飾，廣泛存在于mRNA，依賴修飾酶、去修飾酶和結合蛋白發揮調控功能。已發現m6A具有調控mRNA剪接、出核、穩定性和蛋白翻譯等功能，可以參與發育、配子發生、細胞重編程、生物節律、疾病等多種生理和病理過程的功能調控。為了更好地研究m6A生物功能和臨床病理研究，開發m6A高通量測序技術一直是研究的熱點。 現有m6A測序技術主要依賴于m6A抗體富集技術，包括低分辨率的m6A-seq/MeRIP-seq和聯用iCLIP或PAR-CLIP技術的高分辨率m6A測序技術miCLIP 或PA-m6A-seq。抗體存在對特定RNA序列或結構的潛在非特異性結合，為了解決抗體方法的種種問題，研究者們做出了各種嘗試，近期開發了兩類無需抗體的m6A測序技術，一類為利用對特定甲基化序列（m6ACA）敏感的RNA核酸內切酶MazF輔助的測序方法（m6A-REF-seq or MAZTER-seq），此類方法只能檢測16~25%的m6A位點；另一種是在細胞內表達融合m6A-binding domain（YTH）與胞嘧啶脫氨酶（APOBEC1）的融合蛋白實現的m6A測序（DART-seq），但該方法依賴于細胞轉染效率且受限于體外樣品的使用。 賈桂芳課題組一直致力于開發和利用核酸化學生物學技術研究RNA化學修飾在動植物中的生物功能研究。在本課題中，賈桂芳課題組巧妙地利用m6A的去甲基酶FTO蛋白作為催化劑，將mRNA上化學惰性的m6A轉化為高反應活性的中間態產物N6-羥甲基腺嘌呤（hm6A），然后利用二硫蘇糖醇（DTT）的巰基與hm6A發生亞胺1,2加成反應，將不穩定的hm6A轉化為更穩定的巰基加成產物dm6A。dm6A上的自由巰基可以與甲烷硫代磺酸（methanethiosulfonate，MTSEA）快速反應，實現在mRNA上m6A的位置標記生物素Biotin，最終可被鏈霉親和素珠捕獲，從而富集含有m6A修飾的RNA片段供后續高通量測序使用。

遲鈍愛德華氏菌 ( Edwardsiella tarda) 是目前水產養殖業中具有極大危害的革蘭氏陰性病原 菌，是近年來經濟養殖魚種鲆鰈類腹水病的首要病原之一。由于該菌為兼性胞內寄生菌，傳統 的防治手段對其效果不佳，針對其致病機制研究，開發具有自主知識產權的候選疫苗，將為我 國海水養殖業的健康發展做出貢獻。 本項目從山東患病大菱鲆體內分離獲得一系列遲鈍愛德華氏菌株，通過在模式動物上進行 半致死劑量實驗，成功篩選出遲鈍愛德華氏菌強毒株EIB202和弱毒株EIBAV1。弱毒株EIBAV1 對大菱鲆進行免疫，其免疫保護力可達70%以上，通過臨床前效力及安全試驗證明EIBAV1是 一株良好的疫苗候選株。 遲鈍愛德華氏菌弱毒疫苗可用于腹水病害的防治，接種該疫苗的鲆鰈類經濟魚種可有效 抵御由遲鈍愛德華氏菌引起腹水病，其免疫保護力可達70%以上，減少由腹水病引起的經濟損 失

完成人簡介：鄭曉暉，西北大學教授，博士生導師，中草藥現代化工程研究中心主任，西北大學深圳清華大學研究院共建"創新中藥及天然藥物研究"聯合實驗室主任，陜西省中醫藥管理局“中藥復方效應成分分析”重點研究室主任，陜西新藥技術開發中心特聘專家，九三學社中央促進技術創新工作委員會委員，九三學社陜西省委常委，陜西省九三學社教育文化專門委員會主任委員，九三學社西北大學主委，教育部“長江學者和創新團隊發展計劃”、“陜西省重點科技創新團隊”團隊帶頭人，入選國家百千萬人才工程，授予“有突出貢獻中青年專家”榮譽稱號，享受國務院政府特殊津貼。 成果內容：丹參素冰片酯（DBZ）是課題組應用代謝物組學研究技術，采用HPLCMS、GCMS、GCFTIR、NMR等技術手段，在復方丹參方效應成分的基礎上，依據傳統中醫藥理論與“君使”對藥的化合物設計方法，結合現代藥物化學和藥理學，設計、合成的一種治療心腦血管疾病（抗腦缺血）的新藥候選化合物。DBZ顯著的抗腦缺血損傷活性，并從血管新生、神經炎癥、氧化應激等方面深入全面地揭示了其多環節的作用機制，相關文章發表在藥學領域國際權威期刊《英國藥理學雜志》上。 DBZ具有易于制備、工藝可控、高效低毒等特點，是一個成藥能力良好的化合物。現已完成大規模化的非光學活性DBZ生產工藝（20Kg/批），并建立光學活性DBZ拆分工藝，建立光學活性DBZ不對稱合成工藝；同時開發出光學活性的右旋 DBZ 10公斤級合成工藝。建立了DBZ原料藥質量標準、DBZ脂肪乳劑的工藝。 現已獲中國發明專利授權4項， 1項PCT國際專利獲58個國家及地區授權。 成果用途： 該項目研究內容及產品涉及治療一種治療心腦血管疾病（抗腦缺血）（1類化藥）開發。 成果成熟度：中試產品階段（已解決關鍵技術，需要合作進行產業化攻關） 轉化方式：技術入股、合作推廣，本項目欲融資8,000萬元占股20%，按照國家 1 類新藥的申報要求，展開研發、產業化的規范市場運作和資本運作。 成果知識產權情況 專利號 專利名稱 專利狀態 ZL 201410175950.8 一種混旋丹參素冰片酯的合成方法 授權 ZL 201310470979.4 一種丹參素冰片酯的工業化合成方法 授權 ZL200910023010.6 取代的苯甲酸衍生物及其合成方法和用途 授權 ZL200610042787.3  β－(3,4－二羥基苯基)－α－羥基丙酸冰片酯、其合成方法和用途 授權 PCT/CN2007/001550 取代β苯基α羥基丙酸衍生物、其合成方法和用途 授權

通過催化一氧化碳還原1-硝基蒽醌得到1-氨基蒽醌。此生產工藝環保無污染，收率高。

本發明提供了如下(a)或(b)所述的多肽：(a)由CEKYELD所示的氨基酸序列組成的多肽，(b)將(a)限定的氨基酸序列經過多個氨基酸的添加且具有抑制缺氧條件下HIF1α蛋白穩定性的活性的由(a)衍生的多肽。本發明通過體外實驗證明了上述多肽對HIF1α穩定性有顯著的抑制作用，并能夠抑制HIF1α下游基因vegf的表達及產物VEGF的分泌，本發明對治療缺氧相關的腫瘤及血管新生具備重大潛力。

本項目已通過省級鑒定。大冶鐵礦礦石以含鐵為主，銅為綜合回收元素，礦石中主要銅礦物為黃銅礦，一般分布于裂隙中或呈浸染狀，嵌布粒度細，因而要求磨礦細度達到-74μm占80%以上才能有效分選。浮選所提銅精礦更細，-74μm占90%，-10μm占有率高達35%以上。顯然在濃縮脫水中，微細粒銅精礦沉降緩慢，常從溢流中流失，溢流中含固量一般在0.2—2.0%，嚴重時高達11%。 在銅精礦加入WHL—1絮凝劑，可使微細粒子發生絮凝現象，沉降速度加快。溢流質量明顯改善；主要技術指標如下：投藥量：0.7kg/m3礦漿；投藥方式：按要求稀釋后加入濃密機給礦管道；溢流含固量小于0.03%，年增經濟效益250萬元。溢流質量改善后，可作為選廠循環用水，有效地提高了水資源利用率。