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中試階段/n重組溶瘤 II 型單純皰疹病毒(OH2)注射劑屬于腫瘤免疫與腫瘤基因治療 I 類生物創新藥物，是繼腫瘤手術、放療和化療治療三大傳統手段后的第四大常規治療手段， 具有安全性高、靶向性好、殺傷效率高、副作用小和成本低等特點。根據動物實驗顯示，OH2 注射劑對結腸癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、頭頸部腫瘤等實體瘤具有良好的治療效果。同時， OH2可與聯合化療、放療、單抗類藥物聯合應用。OH2 注射劑已完成主細胞庫和工作細胞庫建立、OH2 三級種子批建立、初步穩定性研究等臨床前研究和新藥審評相關工作，

1、本項目組最早應用低濃度小劑量平陽霉素加地塞米松病變內注射的方法治療口腔頜面部血管瘤和血管畸形，獲得滿意療效。與傳統硬化治療劑（魚肝油酸鈉）相比較，該方法副作用小、療效肯定，更易被病員（尤其是兒童）所接受。 2、該項目病例數量大，是近20年的工作總結，可信度強，應用參考價值高。所提出的方法價格低、安全性高、易掌握、易推廣。 3、低濃度平陽霉素非特異性損傷血管內皮細胞，改變血管內皮細胞的酶代謝，誘導血管內皮細胞和平滑肌細胞增生，管壁增厚，管腔縮窄，最終閉鎖，與魚肝油酸鈉作用不相同；而地塞米松可減輕組織腫脹，對平陽霉素誘導血管閉鎖無影響。此研究結果對本項目的治療方法應用和推廣提供了實驗依據。 4、首次采用牛血清白蛋白為載體，研制出高載藥量的平陽霉素白蛋白微球。該微球與臨床使用的平陽霉素注射劑具有相同的藥物作用，還具有機械栓塞和藥物緩釋效果，更有效損傷血管內皮細胞，誘導動脈壁增厚、閉鎖。如能應用于臨床，可以減少治療次數，是血管畸形藥物治療的可能新療法。

本發明提供了一種膠質瘤靶向磁共振和熒光雙模式成像對比劑及其制法，該對比劑由丙烯酰胺類單體、帶有巰基或羧基或氨基的烯丙基類單體、超順磁性鐵氧化物納米粒、熒光染料和乳鐵蛋白組成，其中，丙烯酰胺類單體與帶有巰基或羧基或氨基的烯丙基類單體通過聚合反應形成共聚物納米凝膠，在聚合反應過程中加入超順磁性鐵氧化物納米粒獲得超順磁性共聚物納米凝膠。將熒光染料與乳鐵蛋白以共價鍵進行結合獲得標記有熒光染料的乳鐵蛋白，再將上述超順磁性共聚物納米凝膠與標記有熒光染料的乳鐵蛋白通過共價鍵結合獲得本發明的膠質瘤靶向磁共振和熒光雙

腫瘤是威脅人類健康的重要疾病之一。化療是治療腫瘤或減緩腫瘤生長的一種有效的常規方法。但是多數傳統的抗腫瘤藥物選擇性差、毒副作用強，以及腫瘤的多藥耐藥等原因嚴重影響了臨床療效（Accounts Chem. Res., 2007, 41, 98）。提高選擇性成為發展抗腫瘤藥物需要解決的關鍵問題。因此現在迫切需要發展一類廣譜、高選擇性、具有新的作用靶點和作用機制的藥物。 抗菌肽（antimicrobial peptide）一般是由少于 50 個氨基酸構成的雙親性陽離子多

本項目屬于醫學應用基礎研究領域。以兒童最常見的急性淋巴細胞白血病（acute lymphooblastic leukemia，ALL）和淋巴瘤為研究對象，從臨床現象發現，到分子機制研究，全面深入地探討了糖皮質激素（glucocorticoid, GC）耐藥的機制和逆轉。GC耐藥直接影響了淋巴造血系統腫瘤患者的預后。 該項目在國內率先提出NPM-ALK融合激酶能激活mTOR信號通路（中華血液雜志, 2008）；在國內外率先提出ALK激酶能夠通過激活下游的mTOR激酶介導的信號通路誘導淋巴細胞對GC產生耐藥性（Leukemia,2008）；在國內首先提出mTOR信號通路的活化是兒童ALL對GC 耐藥的主要原因之一，臨床上使用mTOR激酶抑制劑能夠逆轉GC耐藥，提示mTOR激酶抑制劑能夠成為有效的治療晚期難治性淋巴系統腫瘤的藥物，這對于進一步提高淋巴造血腫瘤的療效具有極為重要的理論意義和臨床應用前景。 本項目在2006年到2011年期間已在國內外學術刊物發表論文9篇，經科技查新，9篇論文總引用頻次42次。其中英文論文4篇SCI收錄3篇，SCI引用頻次36次，其中1篇被引22次，1篇被引14次，中文論文5篇共被引6次。研究結果多次參與國際及全國性學術會議交流，并獲得國家自然科學基金面上項目資助1項，四川省應用基礎項目資助1項。本項目的研究促進了學科的建設和人才培養，已培養博士、碩士研究生共10余名。

團隊通過十余年的技術攻關建立了擁有自主知識產權的“可視化抗原宏陣列雜交瘤快速篩選技術”，并依托此技術建立了主要人畜共患等病原微生物單克隆抗體識別庫及快速檢測產品，庫容達到 3000 余株，獲得專利授權 30 余項，為病原微生物的快速、精準檢測奠定了基礎。

多發性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)和三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是兩種截然不同的腫瘤類型，據之前統計和預測，2018年僅在美國兩者合計有大于7萬例新增病例，并導致超過1.6萬人死亡（American Cancer Society 2018 Facts and Figures）。MM起源于惡性漿細胞增殖, 而TNBC則是一種由缺乏雌激素、孕酮和HER2受體導致的對大多數激素療法具有耐藥性的高度轉移性乳腺癌。盡管MM和TNBC在生理表現或目前的藥物干預方面沒有明顯的相似之處，但它們都依賴于26S蛋白酶體功能來維持正常的腫瘤生存。這一依賴性也成為了TNBC和MM的“阿喀琉斯之踵”。FDA已經批準bortezomib、carfilzomib和ixazomib等數個蛋白酶體抑制劑以治療MM，但這類藥物的使用通常會導致癌癥耐藥性與復發，最終使治療失敗，因此亟需開發克服耐藥的新的治療方法。  26S蛋白酶體在其不同的亞基上有>300個保守的磷酸化位點，但參與相關修飾的激酶和磷酸酶還遠未獲得充分研究。美國UCSD的Dixon課題組之前研究發現雙特異性酪氨酸磷酸化調控激酶2（DYRK2）是一個蛋白酶體調控激酶（X. Guo et al., Nature Cell Biology 18, 202-212 (2016)）。它磷酸化蛋白酶體RPT3亞基上的Thr25位點，增強蛋白酶體活性；抑制這一磷酸化過程則顯著降低蛋白酶體活性，進而導致TNBC小鼠異種移植模型中腫瘤細胞周期進展受阻、生長減緩（S. Banerjee et al., PNAS 115, 8155-8160 (2018)）。本工作驗證了蛋白酶體調節因子DYRK2作為多發性骨髓瘤和三陰性乳腺癌的治療靶標的可行性，并報道了一種高效、高選擇性的DYRK2小分子抑制劑，在細胞與動物水平驗證了該分子的抑癌作用。由于使用了抑制蛋白酶體調節因子這一新穎的機制，該小分子抑制劑可以克服多發性骨髓瘤和三陰性乳腺癌對蛋白酶體抑制劑產生的耐藥性。該工作表明靶向26S蛋白酶體調節因子有望成為針對多發性骨髓瘤和三陰性乳腺癌的新治療策略，為克服腫瘤耐藥性難題提供了新的思路。目前，雷曉光、肖俊宇課題組正在與北大人民醫院路瑾醫生的團隊緊密合作，進一步積極推進針對臨床中多藥耐藥的多發性骨髓瘤的轉化醫學研究與臨床前候選藥物開發。

凋亡囊泡可以維持體內間充質干細胞（Mesenchymal stem cell, MSC）及骨組織穩態；并首次以骨質疏松為例提出干細胞來源凋亡囊泡作為新的生物治療手段用于治療疾病。

課題組首先開發雙靶向探針通過共識別循環腫瘤細胞用于嗜鉻細胞瘤的早期診斷。利用間碘汴胍 (MIGB)功能化的磁珠作為捕獲探針和奧曲肽(DOTA)修飾的信號探針，通過與甲腎上腺素轉運體(NET)和生長抑素SSTR2結合，實現全血中PCC-CTCs的精準捕獲與檢測，同時為嗜鉻細胞瘤早期診斷提供實時、特異生物標志物和治療靶標。