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抗腫瘤分子靶向新藥 BZG 和光熱消融-化療靶向治療新模式的研究是以提高抗腫瘤效果，降低抗腫瘤藥物毒副作用為研究目的，以抗腫瘤分子靶向新藥的研發和現有化療藥物靶向治療新模式的創新這兩個關鍵問題為切入點進行系統研究。科研團隊經多年攻關，利用計算機模擬、化學合成篩選得到具有全新化學結構的激酶抑制劑已完成其產業化合成路線的優化。本項目以靶向治療為主導研究模式，集產學研于一體，提高了臨床轉化的可能性。

4月22日，清華大學藥學院饒燏課題組與武漢大學宋保亮課題組合作在《藥物化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發表題為“降解對比抑制：開發靶向3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究論文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是膽固醇（cholesterol）合成途徑中的限速酶，并且是經典的治療血脂異常的藥物靶點。它的抑制劑（statin,他汀類化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥?，輝瑞）在臨床被用于預防和治療心血管疾病，并取得了極大的成功。但是有相當一部分人對他汀類藥物不耐受，比如會發生骨骼肌損傷等較為嚴重的副作用，這有可能與服用他汀類藥物后體內通過負反饋調節導致HMGCR補償性表達升高有關。因而在該工作中，研究人員利用蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技術，對HMGCR在進行降解而起到抑制膽固醇合成作用的同時可以避免HMGCR的高表達，從而有望降低副作用。圖1.抑制劑與PROTAC對HMGCR的影響在該工作中，研究人員首先篩選出SRD15細胞系作為細胞測試的基礎，然后基于HMGCR的配體阿伐他汀和E3鏈接酶CRBN的配體泊馬渡胺進行了一系列的構效關系研究，發現化合物P22A作為PROTAC具有較好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制劑阿伐他汀對HMGCR引起了明顯的上調作用（圖1）。圖2.抑制劑和PROTAC對LDLR和膽固醇的影響接下來，研究人員通過一系列的生化和細胞生物學實驗證實了PROTAC通過泛素-蛋白酶體系統發揮作用的機制；通過蛋白組學的研究發現抑制劑和PROTAC引起的組學應答也有很大不同。抑制劑和PROTAC對膽固醇合成抑制和通過SREBP通路引起的低密度脂蛋白受體（LDLR）表達水平上調的能力相當（圖2）。HMGCR是位于內質網上的八次跨膜蛋白, PROTAC對此類蛋白的降解能力往往有限，該工作首次證明利用PROTAC技術對內質網蛋白進行降解的可行性。另外，靶蛋白上調的現象還出現在很多其它的抑制劑中，該工作展示了面對此種情況時是PROTAC一個很好的應用場景。宋保亮課題組博士生李美欣和饒燏組博士后楊毅慶為本工作共同第一作者，饒燏和宋保亮課題組羅婕為共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學基金、清華-北大生命聯合中心以及中國博士后基金的大力支持。原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

該工作提出了小分子受體的全新設計思路，以多環芳烴為核心，極大地縮短了光伏材料合成步驟，為發展高效、低成本的有機太陽能電池提供了新的材料體系。

課題組既往的研究以及本課題前期的實驗結果提示腫瘤相關巨噬細胞大量分泌CC L 1 8，并鑒定了P ITPNM3是CCL18的功能性受體，其與乳腺腫瘤的惡性程度正相關，因此，CCL18及其受體P ITPNM3是導致乳腺癌轉移的關鍵基因，也是進一步開展臨床轉化研究的關鍵靶點。研發能夠靶向CCL18及其受體 PITPNM3的小分子化合物和單克隆抗體對于將來研發乳腺癌治療的前體藥物，改善乳腺癌的轉歸有重大意義。

中試階段/n該藥物以新的骨質疏松癥的藥物靶點，而且是促進成骨的藥物靶點。理論上優于目前所有上市的骨質疏松癥治療藥物。產品核心競爭力：通過促進成骨來治療骨質疏松癥的化學藥物；目前促進成骨的藥物只有PTH，屬于蛋白質激素類。目前常用的雙膦酸鹽類藥物屬于抑制骨吸收藥物，同時嚴重地抑制了骨形成。除雌激素類外，其它藥物也均屬于嚴重抑制破骨細胞活性的藥物。成果的社會/經濟意義(價值): 如果臨床實驗成功，屬于首創一

該項研究在饒楓課題組之前研究的基礎之上，圍繞CRL活性調控的系列研究成果。泛素化是一種細胞內的蛋白質“標記”系統，可以給不同的蛋白質打上不同的“標簽”，使其更容易被準確識別并進行降解。當泛素化酶錯誤地“標記”了蛋白質，導致細胞死亡或衰老時，癌細胞就形成了。泛素化在蛋白質的定位、代謝、功能、調節和降解中都起著十分重要的作用，也參與了幾乎一切生命活動的

本項目屬于腫瘤靶向藥物的體外藥敏檢測，是基于化學靶向藥與 其靶蛋白在細胞死亡時也可結合的特性，設計并合成特異性發光基團與靶向藥連接，得到一系列候選探針，經細胞篩選、裸鼠荷瘤切片共 定位、人源病理樣本孵育驗證，篩選獲得靶向藥探針。將探針與患者 活檢樣本共孵育后，通過檢測其熒光分布及強度即可直接得知患者對 該靶向藥的敏感程度，從而給予患者更加精準的給藥建議。該技術檢 測耗時短、結果準確、方法便捷、易于推廣，能夠與基于大數據的基 因檢測技術形成很好的互補融合，幫助臨床醫生為患者制定出更加精 準的診療方案。 技術創新點： 該探針能夠實現將靶向藥與患者活檢樣本的結合情況進行原位 顯色并相對定量，其熒光的分布及強度直接提示患者對該靶向藥的敏 感程度，目前國內尚無其他技術能夠實現。該技術能夠彌補基因檢測 只能從基因水平間接預測藥物敏感度的不足，給出的結果更為準確和 個性化。目前我們已合成并檢測了包括 3 種肺癌靶向藥探針在內的 6 種探針，項目一期預計合成國內已上市的 6 種肺癌化學靶向藥的全部 探針。 市場應用前景： 近年來精準醫療行業的發展愈發蓬勃，2016 年其國內市場估值 已達百億。精準醫療大致分為精準診斷和精準治療兩大板塊，目前精 準診斷一般依靠間接法或直接法。間接法主要通過基因及表觀遺傳學 檢測和大數據分析，對同一亞型的患者給出相同的診療方案，其準確 性強烈依賴于基因檢測的準確性及大數據庫的完善程度。一代 Sanger 測序雖成本較低易于普及，但只能檢測單基因突變，且靈敏度較低、 檢測耗時長、工作量大，無法滿足龐大的測序需求；二代測序 NGS 具 有通量高、敏感度強、能夠獲得未知突變信息等優勢，但其儀器和試 劑要求極高價格昂貴，且能夠準確解讀數據的科研人員十分稀缺。同時，基因檢測不能檢出基因表達過程中旁路對于待測基因表達的影響， 將直接導致給藥建議有誤差。直接法主要是腫瘤藥敏技術，如 MTT 比色法、ATP 熒光檢測法等，需要依托原代腫瘤細胞培養技術，該技 術由于巨大的個體化差異，成功率很不穩定，使得該類技術普及困難。 基于以上情況，開發一種更加精準敏銳且操作便捷、易于推廣的腫瘤 精準給藥篩查技術，是十分有必要的。該技術能夠與現有的精準診斷 技術形成強有力的互補，能夠幫助臨床醫生更好地為患者制定治療方 案，為患者爭取更大的生存機會，為國內精準醫療行業的發展提供一 個全新的思路。 合作方式： 融資共同開發，優先與第三方檢測機構進行合作。 鑒于技術保密性，暫未申請專利。

多肽藥物研發具有廣闊的研究空間和市場應用前景。2015 年全球多肽藥物市場為 175 億美元，據預測，2015-2025 年年增長率為10.3%，到 2025 年全球多肽藥物市場將增至 469 億美元。隨著多肽藥物價格的平民化、蛋白相互作用新靶點以及替代傳統注射給藥的新型給藥技術迅猛發展，多肽藥物的臨床應用范圍將進一步得以拓展。然而，多肽藥物工業化生產中存在合成步驟繁瑣、成本高等一系列技術問題，導致藥品價格昂貴，大大增加了醫療負擔，嚴重影響了這些多肽新藥投放市場的速度。而我國多肽藥物產業與歐美相比還

針對現有多肽藥物合成方法的缺點，發展了相變化多肽 合成法，使用多肽的收斂式合成路線研發出針對 II 型糖尿病的索馬 魯肽和利拉魯肽；針對骨質疏松的 Abaloparatide、特立帕肽和鮭魚 降鈣素；針對前列腺癌的曲普瑞林、地加瑞克和 PSMA-617；針對特 發性便秘的利那洛肽和普卡那肽；還有比伐盧定、阿托西班、特利加 壓素、去氨加壓素等多肽藥物的全新制備工藝。