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氯吡格雷 (Clopidogrel) ，商品名波立維 (Plavix) ，是抑制血小板聚集的藥物。年銷售額超 過百億美元，是目前世界上排名第二位的重磅炸彈級藥物。 (R)-鄰氯扁桃酸甲酯是氯吡格雷原料藥合成的重要前體化合物，酶促鄰氯苯甲酰甲酸甲酯 不對稱還原是制備 (R)-鄰氯扁桃酸甲酯的重要方法，具有轉(zhuǎn)化率高、產(chǎn)品光學(xué)純度好、環(huán)境污 染小等顯著優(yōu)點。 本項目我們通過廣泛篩選，獲得一個高立體選擇性的羰基還原酶，將其與葡萄糖脫氫酶共 克隆表達于大腸桿菌中，使用重組大腸桿菌整細(xì)胞在單水相體系中高效催化鄰氯苯甲酰甲酸甲 酯的不對稱還原，使用廉價的葡萄糖作為輔底物，反應(yīng)體系中無需額外添加價格昂貴的輔酶， 反應(yīng)體系簡便，原料成本低廉。底物濃度可高達600 g/L，完全轉(zhuǎn)化，產(chǎn)物 (R)-鄰氯扁桃酸甲酯 的得率高于90%，光學(xué)純度高于99.9%。具有很好的產(chǎn)業(yè)化前景。

阿托伐他汀，又名立普妥，能夠降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，是目前世界銷售排名首位 的重磅炸彈級藥物，年銷售額超過百億美元。 (S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯是阿伐他汀手性側(cè)鏈合成的重要前體化合物，酶促4-氯-乙酰乙酸 乙酯不對稱還原是制備 (S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的重要方法，具有轉(zhuǎn)化率高、產(chǎn)品光學(xué)純度 好、環(huán)境污染小等顯著優(yōu)點。 本項目我們通過廣泛篩選，獲得一個高立體選擇性的羰基還原酶ScCR，該酶可以在有機 /水兩相體系中高效催化4-氯-乙酰乙酸乙酯的不對稱還原，使用廉價的異丙醇作為輔底物， 無需額外添加輔酶再生用酶，反應(yīng)體系簡單。使用含該酶的大腸桿菌整細(xì)胞作為催化劑，底 物濃度可高達600 g/L，完全轉(zhuǎn)化，產(chǎn)物 (S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的得率達96%，光學(xué)純度高于 99%。具有很好的產(chǎn)業(yè)化前景。

該研究發(fā)現(xiàn)RNA病毒感染宿主細(xì)胞可誘導(dǎo)表達一種新型自噬受體CCDC50，該自噬受體通過識別K63型泛素化修飾的RNA病毒模式識別受體RIG-I/MDA5（RLR）并介導(dǎo)后者的自噬途徑依賴的降解，從而抑制病毒感染誘導(dǎo)的I型干擾素的產(chǎn)生，幫助機體恢復(fù)到靜息狀態(tài)，避免過度免疫反應(yīng)造成的組織損傷和自身炎癥。我校博士后侯盼盼為論文第一作者，郭德銀教授為通訊作者，我校醫(yī)學(xué)院、附屬第七醫(yī)院為第一作者單位。       天然免疫是一種非特異性的宿主抵抗病原微生物入侵的免疫反應(yīng),它廣泛存在于機體的絕大部分細(xì)胞，被認(rèn)為是機體抵抗病原體感染的第一道防線。隨著近幾十年的研究，人們對天然免疫系統(tǒng)愈發(fā)了解，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并鑒定出天然免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因子和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，然而某些重要調(diào)控因子的結(jié)構(gòu)和功能機制依然不清楚，且這些調(diào)控因子的生理和病理作用尚有待于研究。郭德銀教授課題組利用CRISPR/Cas9第二代文庫在免疫細(xì)胞中進行了全基因組水平的大規(guī)模無偏差篩選，發(fā)現(xiàn)了一系列參與天然免疫反應(yīng)調(diào)控的新型基因。進一步的驗證過程中發(fā)現(xiàn)CCDC50蛋白在RNA病毒感染下表達量顯著增加且其表達模式和RLR的表達模式一致，提示著CCDC50可能參與調(diào)控RLR介導(dǎo)的信號通路活性。為了進一步驗證該觀察結(jié)果，該課題組構(gòu)建了CCDC50條件缺失的小鼠模型，攻毒實驗結(jié)果證明缺失CCDC50后，病毒感染條件下，I型干擾素表達上調(diào)，其下游的ISGs表達水平也隨之升高，小鼠清除病毒能力增強，肺部組織損傷和炎性浸潤減少，且小鼠存活率增加，從而證明CCDC50在機體水平具有生理學(xué)功能。       進一步的機制探究中，該課題組發(fā)現(xiàn)CCDC50特異性識別K63泛素化修飾的RLR，并促進激活的RLR的自噬途徑依賴的降解，此機制不同于以往了解較多的K48泛素化依賴的降解調(diào)控。該過程的發(fā)生并不依賴于常見的自噬受體p62， 因p62缺失后，CCDC50依然可以促進RLR的降解，但CCDC50可與p62協(xié)同作用。劉迎芳教授團隊解析了CCDC50分子LIR結(jié)構(gòu)域和LC3復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)分析證明CCDC50中存在一段非典型的LIR基序，該基序可以結(jié)合位于LC3的LDS結(jié)合位點，將K63泛素化修飾的RLR拉進自噬小體。有趣的是，緊鄰LIR基序，CCDC50有一段MIU基序，該基序可稱為反向UIM基序，體外生化實驗證實CCDC50-MIU可以結(jié)合在LC3的UDS位點，進而證明CCDC50是一種新型自噬貨物受體，可以以兩段不同的疏水基序結(jié)合在LC3的不同位點。這類自噬貨物受體是首次在生物體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)

針對再生水中氮、磷、有害病菌難以同步去除問題，以天然沸石為載體，對其進行鹽-熱復(fù)合改性，負(fù)載鑭氧化物，再載入無機抗菌離子，賦予沸石同步脫氮除磷抗菌功能，為再生水處理提供重要技術(shù)支撐。氨氮初始濃度為 8mg/L、總磷濃度為 1mg/L、大腸桿菌濃度為 104cfu/L，復(fù)合水處理材料投加量為 2g/L，攪拌 3h 后，其脫氮率達到 99.2％，總磷和大腸桿菌均未能檢出，吸附飽和材料可多次進行再生利用。

開發(fā)了一種分子熒光探針I(yè)R-E1，它在水溶液中量子產(chǎn)率可以達到0.7%并且在體內(nèi)可以通過腎臟排泄。雖然該量子產(chǎn)率在相關(guān)材料中已經(jīng)是比較高的，但要達到快速成像并實現(xiàn)更深的穿透深度仍需要更亮的探針材料。  研究了一類新型的高效熒光分子探針的理性設(shè)計。熒光分子由電子屏蔽基團（shielding unit）、給體基團（donor）、受體基團（acceptor）組合，形成S-D-A-D-S型分子(圖1a)。目標(biāo)分子IR-FE以3,4-乙烯二氧噻吩(EDOT)為電子給體（D），以烷基鏈取代芴為電子屏蔽基團（S）。通過理論計算模擬，發(fā)現(xiàn)EDOT為電子給體時分子骨架具有更大的扭轉(zhuǎn)角和更加調(diào)諧的表面靜電電位分布，可有效保護受體基團苯并雙噻二唑（BBTD），阻止其與溶劑分子或其它分子發(fā)生相互作用（圖1b）。同時，烷基鏈取代芴和分子骨架扭轉(zhuǎn)的共同作用可減弱分子間相互作用而降低聚集熒光淬滅。IR-FE的發(fā)射波長在900-1400 nm范圍，在甲苯中的量子產(chǎn)率高達31%（圖2a），在以聚乙二醇進行水溶性修飾后量子產(chǎn)率可保持在2%（圖2b），這是迄今為止報道的在水相中量子產(chǎn)率值最高的水溶性近紅外二區(qū)有機熒光分子探針。研究發(fā)現(xiàn)EDOT是熒光分子在水溶液中保持量子效率的關(guān)鍵因素。

該成果用于考慮材料--結(jié)構(gòu)--工藝--性能的多因素和多層次相互影響的材料和整體結(jié)構(gòu)多功能化設(shè)計建模、材料、機械產(chǎn)品和建筑結(jié)構(gòu)創(chuàng)新設(shè)計開發(fā), 以及提供復(fù)雜載荷工況下增材制造材料和整體結(jié)構(gòu)多功能化創(chuàng)新設(shè)計技術(shù)與軟件系統(tǒng)。該成果在增材制造產(chǎn)品和建筑結(jié)構(gòu)創(chuàng)新設(shè)計方面具有高效和高性能及低成本優(yōu)勢。 該成果在國家”863”和多項國家自然科學(xué)基金的支持下取得一系列創(chuàng)新性研究成果: (1) 發(fā)明了一種基于材料破損約束的連續(xù)體結(jié)構(gòu)拓?fù)湓O(shè)計建模及優(yōu)化設(shè)計方法; (2)發(fā)展了多載荷工況下多相材料結(jié)構(gòu)的拓?fù)鋬?yōu)化設(shè)計方法;(3) 研制了涉及靜、動力學(xué)要求的柔性機構(gòu)創(chuàng)新設(shè)計技術(shù);(4) 提出了解決應(yīng)力集中和奇異問題、最大應(yīng)力波動問題、分析和計算量大問題和病態(tài)載荷工況問題等的關(guān)鍵技術(shù); (5)打通了技術(shù)工藝, 開發(fā)了長度尺寸控制和多個制造工藝要求的約束表征及模型化技術(shù);(6)發(fā)展了復(fù)雜載荷環(huán)境下結(jié)構(gòu)靜、動力學(xué)性能要求的拓?fù)鋬?yōu)化的灰度單元抑制方法和考慮邊界光滑化的結(jié)構(gòu)優(yōu)化模型化方法；(7)在國內(nèi), 率先研發(fā)了考慮智能制造約束的功能特征空間布局和支撐結(jié)構(gòu)構(gòu)型的復(fù)雜集成結(jié)構(gòu)優(yōu)化技術(shù)和與軟件系統(tǒng);(8)率先研發(fā)了多功能化材料的創(chuàng)新設(shè)計技術(shù);(9) 研制了整體結(jié)構(gòu)多功能化創(chuàng)新設(shè)計技術(shù)平臺和工業(yè)應(yīng)用技術(shù)。

本發(fā)明的目的在于提供了一種裝載具有干擾素誘導(dǎo)活性的聚肌胞苷酸，并加入殼寡糖作為佐劑的鴨疫里默氏菌菌影疫苗。該方案首先構(gòu)建溫控表達載體，電轉(zhuǎn)化入鴨疫里默氏菌原生質(zhì)體，篩選陽性克隆后28℃增菌培養(yǎng)，然后42℃誘導(dǎo)裂解基因的表達，待OD600不再降低時，加入聚賴氨酸繼續(xù)作用以充分裂解活菌，然后離心分離菌體。將干燥菌體與6mg/mL的聚肌胞溶液等比例混合，使聚肌胞包埋進入菌影內(nèi)，然后加入2%殼寡糖水溶液攪拌形成均一的混合物，分裝于西林瓶，冷凍干燥，即得到鴨疫里默氏菌新型菌影疫苗。本發(fā)明所制備的菌影疫苗經(jīng)飲水免疫，既可以刺激呼吸道和消化道黏膜的局部免疫，也可以激發(fā)體液免疫，對機體的保護效果與注射免疫無明顯差異。

本發(fā)明公開了一種增強甲基硫菌靈防效的殺菌混劑配方及制備方法，涉及農(nóng)用殺菌劑應(yīng)用領(lǐng)域。該農(nóng)用殺菌混劑包含甲基硫菌靈和生石灰兩種有效成份，兩種成份的質(zhì)量份數(shù)比為1:1?1:20，含有兩種有效成份藥劑或物質(zhì)在使用前直接混合，其中甲基硫菌靈為原藥或者是以甲基硫菌靈為主要有效成份的各種制劑。該農(nóng)用殺菌混劑主要用于樹體涂枝、涂干或冬春季涂白，也可用于雨季噴霧，可以替代波爾多液或波爾多漿防治果樹林木枝干病害或在雨季防治葉部病害。所發(fā)明的農(nóng)用殺菌混劑克服波爾多液不具備內(nèi)吸治療效果、配制方法繁瑣、以及大量使用后所造成的環(huán)境污染等問題，保持波爾多液持效期長、耐雨水沖刷等優(yōu)點，為殺菌劑的開發(fā)、使用提供新的思路。

本發(fā)明公開了一種增強吡唑醚菌酯防效的殺菌混劑配方及制備方法，涉及農(nóng)用殺菌劑應(yīng)用領(lǐng)域。該農(nóng)用殺菌混劑包含吡唑醚菌酯和生石灰兩種有效成份，兩種成份的質(zhì)量份數(shù)比為1:10?1:100，含有兩種有效成份藥劑或物質(zhì)在使用前直接混合，其中吡唑醚菌酯為原藥或者是以吡唑醚菌酯為主要有效成份的各種制劑。該農(nóng)用殺菌混劑主要用于樹體涂枝、涂干或冬春季涂白，也可用于雨季噴霧，以替代波爾多液或波爾多漿防治果樹與林木枝干病害或在雨季防治葉部病害。所發(fā)明的農(nóng)用殺菌混劑克服了波爾多液不具備的內(nèi)吸治療效果、配制方法繁瑣、以及大量使用后所造成的環(huán)境污染等問題，增加了吡唑醚菌酯的耐雨水沖刷能力，延長藥劑的持效期，也為殺菌劑的開發(fā)、利用提供新的思路。

本發(fā)明公開了Bacillus horneckiae DSM23495發(fā)酵提取物在防治植物病害與甜菜夜蛾中的應(yīng)用，屬于微生物農(nóng)藥領(lǐng)域。所述菌株保藏于中國微生物菌種保藏管理委員會普通微生物中心，保藏編號為CGMCC No.13551。所述Bacillus horneckiae DSM23495發(fā)酵提取物經(jīng)培養(yǎng)基搖床發(fā)酵，乙酸乙酯萃取，硅膠柱層析得到，對番茄灰霉病菌、棉花枯萎病菌、蘋果腐爛病菌與白菜黑斑病菌等植物病害具有較好的抑制活性，最小抑制濃度（MIC）分別為4、8、8與10μg/mL；此外，對甜菜夜蛾也具有較好的殺蟲活性，0.4 mg/mL濃度，抑制取食率達86.1±2.2%。因此，Bacillus horneckiae DSM23495發(fā)酵提取物可用于制備防治植物病害與甜菜夜蛾的微生物農(nóng)藥，相比化學(xué)合成農(nóng)藥，不易產(chǎn)生抗藥性且環(huán)境兼容性好，具有較好的應(yīng)用前景。