葡京娱乐场-富盈娱乐场开户_百家乐试玩_sz全讯网网址xb112 (中国)·官方网站

首個(gè) CENP-E 馬達(dá)驅(qū)動(dòng)域結(jié)合的有機(jī)小分子化合物 Syntelin，對(duì)實(shí)驗(yàn)性乳腺癌的有較好的治療作用，可用于制備抑制腫瘤細(xì)胞增殖藥物。對(duì)實(shí)驗(yàn)性乳腺癌的有較好的治療作用，可用于制備抑制腫瘤細(xì)胞增殖藥物。 

4月22日，清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏課題組與武漢大學(xué)宋保亮課題組合作在《藥物化學(xué)雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發(fā)表題為“降解對(duì)比抑制：開(kāi)發(fā)靶向3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究論文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是膽固醇（cholesterol）合成途徑中的限速酶，并且是經(jīng)典的治療血脂異常的藥物靶點(diǎn)。它的抑制劑（statin,他汀類化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥?，輝瑞）在臨床被用于預(yù)防和治療心血管疾病，并取得了極大的成功。但是有相當(dāng)一部分人對(duì)他汀類藥物不耐受，比如會(huì)發(fā)生骨骼肌損傷等較為嚴(yán)重的副作用，這有可能與服用他汀類藥物后體內(nèi)通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致HMGCR補(bǔ)償性表達(dá)升高有關(guān)。因而在該工作中，研究人員利用蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技術(shù)，對(duì)HMGCR在進(jìn)行降解而起到抑制膽固醇合成作用的同時(shí)可以避免HMGCR的高表達(dá)，從而有望降低副作用。圖1.抑制劑與PROTAC對(duì)HMGCR的影響在該工作中，研究人員首先篩選出SRD15細(xì)胞系作為細(xì)胞測(cè)試的基礎(chǔ)，然后基于HMGCR的配體阿伐他汀和E3鏈接酶CRBN的配體泊馬渡胺進(jìn)行了一系列的構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)化合物P22A作為PROTAC具有較好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制劑阿伐他汀對(duì)HMGCR引起了明顯的上調(diào)作用（圖1）。圖2.抑制劑和PROTAC對(duì)LDLR和膽固醇的影響接下來(lái)，研究人員通過(guò)一系列的生化和細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了PROTAC通過(guò)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)發(fā)揮作用的機(jī)制；通過(guò)蛋白組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)抑制劑和PROTAC引起的組學(xué)應(yīng)答也有很大不同。抑制劑和PROTAC對(duì)膽固醇合成抑制和通過(guò)SREBP通路引起的低密度脂蛋白受體（LDLR）表達(dá)水平上調(diào)的能力相當(dāng)（圖2）。HMGCR是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的八次跨膜蛋白, PROTAC對(duì)此類蛋白的降解能力往往有限，該工作首次證明利用PROTAC技術(shù)對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白進(jìn)行降解的可行性。另外，靶蛋白上調(diào)的現(xiàn)象還出現(xiàn)在很多其它的抑制劑中，該工作展示了面對(duì)此種情況時(shí)是PROTAC一個(gè)很好的應(yīng)用場(chǎng)景。宋保亮課題組博士生李美欣和饒燏組博士后楊毅慶為本工作共同第一作者，饒燏和宋保亮課題組羅婕為共同通訊作者。本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、清華-北大生命聯(lián)合中心以及中國(guó)博士后基金的大力支持。原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

臨床腫瘤的診斷和分期依賴于影像學(xué)，核醫(yī)學(xué)2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖（18F-FDG）正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描/計(jì)算機(jī)體層掃描(Positron Emission Computed Tomography / Computed Tomography, PET/CT)技術(shù)在腫瘤的診斷及分期（尋找惡性腫瘤原發(fā)灶及同步探測(cè)轉(zhuǎn)移灶），探測(cè)未知原發(fā)腫瘤的原發(fā)灶，探測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)、鑒別腫瘤殘留與治療后瘢痕或壞死組織，監(jiān)測(cè)治療，幫助制定放療計(jì)劃等方面較傳統(tǒng)的影像學(xué)方法如：CT、MIR、超聲等均已顯示出獨(dú)特的優(yōu)越性。然而，18F-FDG不具有腫瘤特異性。炎癥、感染性疾病如活動(dòng)性肺結(jié)核、隱球菌性肉芽腫、肺膿腫、結(jié)節(jié)病等也可出現(xiàn)18F-FDG高攝取，導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果；同時(shí)，許多分化良好的低級(jí)別腫瘤，包括大多數(shù)前列腺癌、腎細(xì)胞癌、肝癌、肺類癌、支氣管肺泡細(xì)胞癌、消化道和結(jié)腸粘液性腫瘤、低度惡性淋巴瘤、高分化腺癌等，葡萄糖代謝水平相對(duì)較低，更接近正常組織，18F-FDG攝取低或不攝取，可出現(xiàn)假陰性結(jié)果。上述18F-FDG PET/CT腫瘤顯像的假陽(yáng)性和假陰性結(jié)果無(wú)疑會(huì)給臨床腫瘤的診斷及鑒別診斷帶來(lái)巨大的挑戰(zhàn)。因此，開(kāi)發(fā)新型非18F-FDG腫瘤靶向顯像診斷藥物勢(shì)在必行！ 研究發(fā)現(xiàn)，黃連素——一種從小檗科植物家族中提取的芐基四異喹啉類生物堿，通過(guò)選擇性作用于腫瘤細(xì)胞的線粒體，包括抑制線粒體復(fù)合物I和與腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用等，誘導(dǎo)線粒體功能障礙，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。腫瘤細(xì)胞的線粒體已成為一種優(yōu)良的抗腫瘤治療靶標(biāo)。黃連素似乎可以抑制多種腫瘤細(xì)胞，包括結(jié)腸癌、前列腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、胃癌、表皮樣癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、口腔癌、舌癌、白血病和黑色素瘤等多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。利用黃連素對(duì)腫瘤細(xì)胞線粒體的高度靶向性特性，用放射性釋放γ射線的放射性核素標(biāo)記黃連素衍生物可完成活體腫瘤的靶向分子顯像；用釋放α離子或β等射線的治療用放射性核素標(biāo)記該黃連素衍生物，利用黃連素衍生物自身的抗癌活性和放射性核素釋放射線的輻射損傷生物學(xué)效應(yīng)，可實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的化學(xué)-放射雙重治療。 首次成功合成新的黃連素衍生物并完成18F標(biāo)記，形成一種新分子——18F標(biāo)記黃連素衍生物；運(yùn)用PET/CT技術(shù),初步實(shí)現(xiàn)了18F標(biāo)記黃連素衍生物（新分子）的新用途——活體荷VX2瘤兔的腫瘤靶向分子顯像，具有創(chuàng)新性。 查新報(bào)告顯示：國(guó)內(nèi)外均無(wú)相關(guān)專利及文獻(xiàn)報(bào)道。

11月4日，天津大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王濤課題組在Journal of Virology在線發(fā)表了最新研究成果，論文題目為“Enterovirus D68 Protease 2AproTargets TRAF3 to Subvert Host Innate Immune Responses”。 腸道病毒EV-D68（Enterovirus D68）可引起典型上呼吸道感染癥狀，同時(shí)還會(huì)誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如急性弛緩性麻痹和急性無(wú)力脊髓炎等。近年來(lái)，我國(guó)對(duì)EV-D68的檢出率逐漸升高，存在大規(guī)模暴發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。腸道病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白2A蛋白酶（2Apro）是協(xié)助病毒逃避宿主天然免疫的關(guān)鍵蛋白。 王濤團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在感染EV-D68后，2Apro可顯著抑制SEV誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素反應(yīng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，2Apro能夠分別在HeLa和HEK293T細(xì)胞中切割TRAF3的C端區(qū)域，切割后得到的條帶大小為40 kDa左右。同時(shí)，2Apro中第107位氨基酸的半胱氨酸被丙氨酸取代后，喪失對(duì)TRAF3的切割活性，而TRAF3中第462位氨基酸甘氨酸突變?yōu)楸彼釙r(shí)，表現(xiàn)出對(duì)2Apro切割的抗性。 本研究發(fā)現(xiàn)了EV-D68的2Apro能夠切割宿主天然免疫通路中的TRAF3蛋白，從而破壞宿主的先天免疫應(yīng)答，并對(duì)2Apro和TRAF3切割的具體位點(diǎn)和機(jī)制做了詳細(xì)報(bào)道。

項(xiàng)目成果/簡(jiǎn)介:11月4日，天津大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王濤課題組在Journal of Virology在線發(fā)表了最新研究成果，論文題目為“Enterovirus D68 Protease 2AproTargets TRAF3 to Subvert Host Innate Immune Responses”。 腸道病毒EV-D68（Enterovirus D68）可引起典型上呼吸道感染癥狀，同時(shí)還會(huì)誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如急性弛緩性麻痹和急性無(wú)力脊髓炎等。近年來(lái)，我國(guó)對(duì)EV-D68的檢出率逐漸升高，存在大規(guī)模暴發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。腸道病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白2A蛋白酶（2Apro）是協(xié)助病毒逃避宿主天然免疫的關(guān)鍵蛋白。 王濤團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在感染EV-D68后，2Apro可顯著抑制SEV誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素反應(yīng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，2Apro能夠分別在HeLa和HEK293T細(xì)胞中切割TRAF3的C端區(qū)域，切割后得到的條帶大小為40 kDa左右。同時(shí)，2Apro中第107位氨基酸的半胱氨酸被丙氨酸取代后，喪失對(duì)TRAF3的切割活性，而TRAF3中第462位氨基酸甘氨酸突變?yōu)楸彼釙r(shí)，表現(xiàn)出對(duì)2Apro切割的抗性。 本研究發(fā)現(xiàn)了EV-D68的2Apro能夠切割宿主天然免疫通路中的TRAF3蛋白，從而破壞宿主的先天免疫應(yīng)答，并對(duì)2Apro和TRAF3切割的具體位點(diǎn)和機(jī)制做了詳細(xì)報(bào)道。

前期研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)海洋真菌來(lái)源的，含有特殊的 N-甲基化和 D-型氨基酸片段的小分子活性環(huán)三肽化 合物 X-13，在動(dòng)物、模式生物和細(xì)胞水平均發(fā)現(xiàn)具有強(qiáng)烈的促血管生成作用；對(duì)大鼠糖尿病潰瘍損傷模 型也具有顯著修復(fù)活性。

近日，藥學(xué)院錢(qián)旭紅院士、楊泱泱副教授課題組在蛋白靶向降解策略研究中取得重要進(jìn)展，相關(guān)成果以“An Endoplasmic Reticulum (ER)-Targeting DNA Nanodevice for Autophagy-Dependent Degradation of Proteins in Membrane-Bound Organelles”為題發(fā)表于著名期刊Angew. Chem. Int. Ed. (DOI: 10.1002/anie.202205509)，并入選VIP (Very Important Paper)。

凋亡囊泡可以維持體內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cell, MSC）及骨組織穩(wěn)態(tài)；并首次以骨質(zhì)疏松為例提出干細(xì)胞來(lái)源凋亡囊泡作為新的生物治療手段用于治療疾病。

課題組首先開(kāi)發(fā)雙靶向探針通過(guò)共識(shí)別循環(huán)腫瘤細(xì)胞用于嗜鉻細(xì)胞瘤的早期診斷。利用間碘汴胍 (MIGB)功能化的磁珠作為捕獲探針和奧曲肽(DOTA)修飾的信號(hào)探針，通過(guò)與甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(NET)和生長(zhǎng)抑素SSTR2結(jié)合，實(shí)現(xiàn)全血中PCC-CTCs的精準(zhǔn)捕獲與檢測(cè)，同時(shí)為嗜鉻細(xì)胞瘤早期診斷提供實(shí)時(shí)、特異生物標(biāo)志物和治療靶標(biāo)。