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【發(fā) 明 人】李念光；唐于平；段金廒【摘要】本發(fā)明涉及藥物化學研究領(lǐng)域，具體涉及一類新型的基于體內(nèi)代謝機制的燈盞乙素苷元甲基化產(chǎn)物以及它的制備方法和在防治血栓藥物中的應用。藥理實驗結(jié)果表明，本發(fā)明提供的燈盞乙素苷元甲基化產(chǎn)物具有較好的溶解性以及抗氧化、抑制細胞損傷等藥理作用，可開發(fā)成新的防治血栓性疾病的藥物。

以2-甲基-6-乙基苯胺（MEA）、甲氧基丙酮、氯乙酰氯和手性催化劑為主要原料，通過縮合、不對稱氫化、酰胺化等步驟合成（S）-異丙甲草胺。創(chuàng)新開發(fā)出結(jié)構(gòu)新穎的手性雙膦配體催化劑，不對稱氫化反應S/C達1.12×105，氫化產(chǎn)物 ee%值達91.4%，反應壓力由文獻報道的4.5-5.5MPa降至3.0MPa，具有活性高、對映體選擇性好的優(yōu)點；開發(fā)出無溶劑連續(xù)不對稱催化氫化技術(shù)，將環(huán)流反應器與自動化控制技術(shù)集成，生產(chǎn)效率高；開發(fā)出外消旋阻止技術(shù)進行酰胺化，產(chǎn)品ee%值達88.2%；各步反應收率高，總收率達92.7%（以MEA計）。擁有2項中國發(fā)明專利授權(quán).

《美國國家科學院院刊》（ PNAS）在線發(fā)表了清華大學醫(yī)學院生物醫(yī)學工程系和清華-北大生命聯(lián)合中心杜亞楠教授研究組題為“纖維化擴展中旁張力信號介導的肌成纖維細胞和纖維細胞通訊”(Matrix-transmitted paratensile signaling enables myofibroblast-fibroblast crosstalk in fibrosis expansion)的研究長文。該研究應用單細胞力學刺激和體外仿生模型結(jié)合數(shù)學模型計算，系統(tǒng)探究了基質(zhì)材料介導的力學信號在細胞間通訊的時空作用模式、分子基礎(chǔ)，及其在纖維化發(fā)展蔓延過程中的作用，為細胞間力學信號介導的成纖維細胞（FB）-肌成纖維細胞(MF)互作提供了直接證據(jù)，并將這種纖維化發(fā)展進程中基質(zhì)纖維介導的新型細胞間通訊模式命名為 “旁張力信號”（Paratensile signaling）。組織器官在受到損傷之后，會發(fā)生損傷修復，誘發(fā)組織纖維化。如果沒有有效的控制措施，慢性纖維化疾病會最終導致組織硬化，誘發(fā)器官衰竭。有研究表明，在現(xiàn)代社會死亡病例中有將近50%與組織器官的慢性纖維化相關(guān)，包括此次新冠肺炎，會伴有肺部纖維化，重癥患者纖維化進一步蔓延可導致呼吸衰竭，肺部纖維化也是愈后后遺癥的重要風險因素之一。成纖維細胞的持續(xù)激活是各類組織纖維化中的主要誘因，在組織器官受到損傷或病毒感染之后，組織內(nèi)的成纖維細胞FB會受到“旁分泌因子”（paracrine factors），例如TGF-b，PDGF等誘導，激活分化成為肌成纖維細胞MF，并分泌大量的細胞因子及細胞外基質(zhì)，造成更廣泛的成纖維細胞激活和組織硬化，進而引起組織器官內(nèi)纖維化區(qū)域蔓延。除了感知化學信號，部分研究顯示體外細胞會導致細胞外基質(zhì)生物化學及生物物理性質(zhì)的改變，也有研究表明細胞能夠感受細胞外基質(zhì)的物理特性，比如硬度、粘彈性等并作出響應。2017年，杜亞楠課題組發(fā)表于《自然·材料》的研究發(fā)現(xiàn)，在肝臟纖維化早期，肝竇內(nèi)皮細胞可通過膠原纖維束傳遞力學信號激活星型細胞，導致肝臟纖維化蔓延。但是到目前為止，纖維化進展過程中細胞外基質(zhì)材料介導的細胞間力學通訊的模式是否保守，以及其在組織器官內(nèi)的蔓延模式、相關(guān)分子機制尚不明確。圖1 組織纖維化擴展中旁張力信號介導的細胞間機械通訊示意圖旁張力信號包含三個過程，一、力學信號的產(chǎn)生；二、力學信號在細胞外基質(zhì)傳遞；三、周圍細胞接受力學信號刺激作出響應。此過程介導了纖維化區(qū)域在組織內(nèi)的擴張蔓延。研究團隊首先在單細胞和多細胞水平上，通過統(tǒng)計FB和MF細胞收縮力和互作結(jié)果，顯示細胞間存在基于膠原纖維化介質(zhì)的細胞間通訊。為了進一步證明細胞間的機械通訊行為，團隊建立了基于原子力顯微鏡可通過膠原纖維對單細胞施加可控、細胞級別力刺激的研究平臺，利用該平臺盡可能去除旁分泌等化學信號對細胞造成的影響。團隊研究了來源于不同組織（肝臟、心臟和皮膚）的成纖維細胞對于旁張力信號的響應模式，即旁張力信號作用機制的三個過程：力的產(chǎn)生-力學信號在細胞外基質(zhì)傳遞-臨近細胞感受力學信號作出響應；研究發(fā)現(xiàn)距離施力細胞70微米 之外的細胞能在1秒之內(nèi)對旁張力信號作出響應，并且初步證明細胞表面膠原蛋白受體Integrin/DDR2和機械力敏感鈣離子通道Pizeo1介導了細胞間力學信號向細胞內(nèi)生物化學信號的轉(zhuǎn)變。 基于實驗現(xiàn)象，團隊進一步建立了基于單純旁張力的數(shù)學模擬計算方法（Fibroblast - Myofibroblast Populated Collagen Lattice model, FMPCL），利用該數(shù)學模型可重現(xiàn)體外實驗結(jié)果，包括細胞力產(chǎn)生、膠原纖維束的聚集及旁張力信號介導的成纖維細胞的激活，同時可預測在單細胞、多細胞水平下細胞間作用距離對于細胞激活的程度。在細胞水平研究的基礎(chǔ)上，進一步結(jié)合微加工技術(shù)、組織工程手段和報告基因系統(tǒng)，分別構(gòu)建了可模擬纖維化蔓延界面的體外纖維化灶擴展（ fibrotic foci expansion）模型和可模擬心臟纖維化擴展的體外仿生模型，并結(jié)合數(shù)學仿真，發(fā)現(xiàn)在纖維化組織和正常組織交界面（border zone）存在廣泛的MF-BF細胞間旁張力通訊，導致界面不斷擴展、纖維化區(qū)域蔓延。使用激光切割技術(shù)切斷介質(zhì)膠原纖維束，能夠顯著的阻斷纖維化區(qū)域的蔓延。同樣，阻斷細胞間旁張力通訊能夠抑制體外仿生模型中心臟纖維化的蔓延，證明了旁張力信號在組織纖維化擴展蔓延中不可或缺的作用（圖2）。圖2 纖維化蔓延界面和心臟纖維化仿生體外組織模型和數(shù)學模型在纖維化蔓延界面體外（A）和數(shù)學模擬（B）仿生模型中，在未干預的情況下，纖維化區(qū)域呈現(xiàn)顯著蔓延并伴隨著成纖維細胞的激活。通過顯微切割技術(shù)切斷纖維化界面的膠原纖維阻斷旁張力信號，纖維化蔓延趨勢得到顯著抑制。同樣在模擬心臟心室壁的組織纖維化模型和數(shù)學模擬模型中（C），在未干預情況下均出現(xiàn)顯著纖維化蔓延，但是經(jīng)過小分子BAPN處理抑制膠原纖維重塑，纖維化區(qū)域的蔓延得到抑制。該研究為細胞外基質(zhì)材料介導的細胞間機械通訊提供了直接證據(jù)，“旁張力”細胞間通訊模式是對現(xiàn)有基于生化因子的“旁分泌”信號機制的重要補充（見視頻），為纖維化病理研究提供了新視角，為臨床干預纖維化疾病提供了新思路。清華大學醫(yī)學院生物醫(yī)學工程系教授、北大-清華生命聯(lián)合中心研究員杜亞楠為本論文通訊作者，杜亞楠研究組已畢業(yè)博士劉龍偉、碩士于鴻升為本文的共同第一作者。杜亞楠課題組已畢業(yè)博士趙輝、鄢曉君，在讀博士生龍藝、吳釗釗、尤志峰、周律等對此項工作有重要貢獻。該研究得到了北京市自然科學基金、北京市自然科學技術(shù)委員會和國家自然科學基金的資助。文章鏈接：https://www.pnas.org/content/early/2020/04/30/1910650117?from=groupmessage&isappinstalled=0

該系統(tǒng)采用虛擬現(xiàn)實技術(shù)，設(shè)計一種仿真的三維互動式的機車車輛制造、檢修及裝配工藝，并且針對機車或車輛段檢修特點，創(chuàng)造出專為檢修和檢修人員培訓服務的專用系統(tǒng)，并在該系統(tǒng)中整合具有國內(nèi)領(lǐng)先水平的機車車輛部件檢修質(zhì)量管理系統(tǒng)。在數(shù)字三維仿真工藝子系統(tǒng)中，實現(xiàn)車輛設(shè)備結(jié)構(gòu)的模擬仿真。采用系統(tǒng)仿真和計算機可視化編程技術(shù)在計算機里建造所有相關(guān)機車車輛型號的整車及部件數(shù)字模型，對整車車體結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)向架、牽引傳動系統(tǒng)、制動系統(tǒng)、列車運行控制系統(tǒng)等車載設(shè)備組成、主要功能進行仿真。利用鼠標（或觸摸屏）與每個可操作零件進行交互，實現(xiàn)人機互動，電腦按檢修工藝流程，全真展現(xiàn)檢修的每一過程，檢修人員可以通過三維實物過程的演示及各種參數(shù)提示，決定每一步該做什么，做到什么程度。使學員在學習整車及各部件構(gòu)造、原理的同時，掌握機車車輛相關(guān)知識，同時對車輛進行各部件檢修和故障處理。 項目主要應用范圍： 該系統(tǒng)主要應用于鐵路各路局的機務部門、機車車輛制造廠商以及機務段車輛段等相關(guān)部門檢修人員的培訓和檢修。該系統(tǒng)可以提高檢修工藝流程的直觀性、易掌握性，能幫助機務部門的技術(shù)人員避免檢修過程中漏修、漏檢情況的發(fā)生，有利于檢修人員的培訓工作，降低檢修工作對人員素質(zhì)的要求，全面提高檢修質(zhì)量，及時發(fā)現(xiàn)安全隱患，避免造成由于各部位、各環(huán)節(jié)、材料、配件消耗情況以及卡死等人為因素，提高成本渠道，節(jié)約檢修成本，降低勞動強度，增加各種統(tǒng)計數(shù)據(jù)的準確性。為管理者提供準確的決策依據(jù)。     部分系統(tǒng)產(chǎn)品展示： 雙層集裝箱制動裝置及車體總成三維實體設(shè)計 120型空氣制動機原理模擬系統(tǒng) K6轉(zhuǎn)向架動態(tài)拆裝系統(tǒng)（可進行360度旋轉(zhuǎn)、縮放以及手動人機交互拆裝）   柴油機三維模擬仿真及工作原理模擬系統(tǒng)        SK-160轉(zhuǎn)向架三維動態(tài)拆裝及檢修模擬系統(tǒng)

本發(fā)明公開了一種基于乳腺數(shù)字影像融合技術(shù)的個性化乳房假體制作方法，該制作方法包括以下步驟：獲取影像數(shù)據(jù)→乳房三維激光掃描+胸部CT掃描→分別進行三維激光掃描數(shù)據(jù)及胸部CT數(shù)據(jù)的三維建?！M行兩種數(shù)字影像的融合→獲得融合的乳房三維數(shù)字模型→3D打印。該基于乳腺數(shù)字影像融合技術(shù)的個性化乳房假體制作方法，通過乳房三維掃描和CT的復合影像融合，能夠獲得站立位的有著內(nèi)部結(jié)構(gòu)的乳房三維數(shù)字模型。并通過3D打印技術(shù)打印出個性化的乳房假體，對于得到更好的手術(shù)效果，有著很大的作用。解決了既往傳統(tǒng)影像學方法不能同時得到站立位的具有清晰乳房內(nèi)部的結(jié)構(gòu)，而只能通過軟件來進行彌補的問題。

項目成果/簡介:四足機器人具有良好的運動靈活性和環(huán)境適應性,是機器人研究領(lǐng)域的熱點。隨著研究的深入和對機器人運動性能需求的提高,四足機器人研究領(lǐng)域分化出以高速運動為目標的研究分支。生物學研究顯示,跳躍步態(tài)是四足動物典型的高速對稱步態(tài),且多種動物在高速速度中存在脊柱大幅地參與運動,而相應的脊柱型四足機器人的理論及運動控制研究卻鮮見報道。當前研究大多孤立了脊柱環(huán)節(jié),鮮有整機的建模研究以及運動控制方法研究。在

本發(fā)明涉及一種基于免疫遺傳算法的模塊化多電平變換器的調(diào)制方法，對模塊化多電平變換器的優(yōu)化控 制方面的問題進行研究，優(yōu)化目標為模塊化多電平變換器的輸出電流波形最優(yōu)，本發(fā)明結(jié)合模塊化多電平變 換器的結(jié)構(gòu)特點和輸出特性，采用各相上橋臂投入子模塊的數(shù)目表示工作狀態(tài)，對模塊化多電平的工作狀態(tài) 進行優(yōu)化，通過編碼操作，注入疫苗，親和度計算，濃度計算，免疫選擇，交叉操作，變異操作，倒位操作， 經(jīng)過多次迭代收斂后得到優(yōu)化后的模塊化多電平變換器的輸出電壓階梯波。

本成果基于廉價易得的功能型離子液體、低共熔溶劑，可從海洋廢棄生物質(zhì)（比如蝦蟹殼，海藻，海帶等）中高選擇性制備甲殼素、殼聚糖、海藻酸等天然多糖高分子化合物，進而實現(xiàn)相應化合物的結(jié)構(gòu)性能提升（如抗菌等）或者轉(zhuǎn)化為高附加值衍生產(chǎn)品（如醫(yī)藥用品或者藥物載體等）。該新技術(shù)有望解決傳統(tǒng)酸堿制備方法中水耗高、污染大等問題，具備水耗低、污染少、能耗低、流程少等潛在優(yōu)點。此外，新技術(shù)具有良好的拓展性和靈活性，可從蝦蟹殼直接制備甲殼素敷料、繃帶等醫(yī)療用品。 主要技術(shù)特點如下： （1）處理的原料來源于當?shù)氐奈r蟹殼，海帶/海藻等，無需特別分級處理。 （2）所得甲殼素收率大于90%，純度大于95%，聚合度可調(diào)，介于400——4000。 （3）所得殼聚糖收率大于90%，純度大于95%，脫乙酰度值大于85%，符合國家標準GB 29941-2013。 （4）所得海藻酸收率大于90%，純度大于95%。 （5）可制備得海藻酸基功能材料（膜、纖維、水凝膠、氣凝膠等），具備自愈合、阻燃等特點。