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XM-649植物性神經(jīng)立體模型（附總論） ? 功能特點： ■ XM-649植物性神經(jīng)立體模型主要示交感與副交感兩大內(nèi)容。 ■ 副交感：示腦（第3、7、9、10對腦神經(jīng)）、骶部（第S2-4）副交感中樞所在部位以及由腦、骶部中樞發(fā)生的節(jié)前纖維通過相應(yīng)之神經(jīng)至與腦神經(jīng)相關(guān)的四大副交感神經(jīng)節(jié)器官旁節(jié)、器官壁內(nèi)的神經(jīng)節(jié)內(nèi)換元情況。 ■ 交感神經(jīng)：示交感神經(jīng)的低級中樞脊髓TH1-12、L1-3節(jié)段的灰質(zhì)側(cè)角所在部位及周圍部神經(jīng)節(jié)（椎旁節(jié)和椎前節(jié)），由節(jié)發(fā)出的分支及神經(jīng)叢等。 ■ 還可分段顯示頸、胸、腰、骶（盆）部交感神經(jīng)節(jié)后纖維的分支、分支叢的組成及具體分布情況。 ■ 尺寸：自然大 ■ 材質(zhì)：鐵絲+塑料

成果描述：本產(chǎn)品選擇以殼寡糖、殼聚糖為主要原料，以膠囊為該產(chǎn)品的劑型。易于攜帶、服用方便的膠囊劑是保健食品的常用劑型，能最大限度地提取和保留配方中的有效成分，發(fā)揮有效成分的綜合作用確保功效。改膠囊利用殼寡糖易被生物細胞吸收和利用，可廣泛地激活免疫系統(tǒng)；殼聚糖對人體具有廣譜性生理功能；在此基礎(chǔ)上又補充了有增強免疫功能表達其他成分和緩解由于配方組分中殼聚糖產(chǎn)生的便秘副作用的低聚木糖。各原料相輔相成，達到協(xié)同增強免疫力的保健效果，又能緩解因長期服用殼聚糖產(chǎn)生的便秘副作用，這是現(xiàn)在甲殼素類保健食品中比較少見的。現(xiàn)在大多數(shù)甲殼素類保健食品都是單獨以殼聚糖或殼寡糖為原料例如海利惟康幾丁聚糖膠囊、久康牌殼聚糖膠囊單以補充殼聚糖為主、軟銀殼寡糖膠囊也是以補充殼寡糖為主。因此，我們以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論為產(chǎn)品的設(shè)計基本依據(jù)，利用殼寡糖的功效和殼聚糖、低聚木糖等的協(xié)同作用效果，成功開發(fā)具有特殊保健功能的復(fù)方膠囊將有助于國內(nèi)保健市場的多元化和保健膠囊的發(fā)展，并在開發(fā)增強免疫力的保健食品領(lǐng)域也具有非常現(xiàn)實而重要的意義。市場前景分析：小試成果。與同類成果相比的優(yōu)勢分析：所用原料符合中國衛(wèi)生部關(guān)于保健食品的原料要求，產(chǎn)品的衛(wèi)生指標、理化指標、功效成分指標和安全性指標等均符合衛(wèi)生部關(guān)于保健食品的相關(guān)要求。

本技術(shù)成果創(chuàng)造性地采用廉價的原料生產(chǎn)了一種復(fù)合免疫強化劑。該制劑含有益生菌、蛋白質(zhì)、脂 肪、維生素B、卵磷脂、淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶、麥芽糖酶、磷、鈣、鐵等礦物質(zhì)及微量元素。

"團隊通過自主知識產(chǎn)權(quán)的專利技術(shù)首次誘導(dǎo)了能夠特異性識別高危型HPV病毒的特異性抗體。基于該抗體，團隊研發(fā)了高危型HPV免疫診斷試劑盒，通過膠體金試紙和ELISA試劑盒檢測受試者的宮頸分泌物，從而快速便捷的判斷受試者是否感染高危型HPV。 團隊已開發(fā)了以10C9為代表的一系列特異性識別高危型HPV的單克隆抗體，具有極高的靈敏度與特異性。基于這一序列的特異性抗體，完成了高危型HPV特異性抗體的研制，并組裝成試劑盒，目前正在進行臨樣本檢測和靈敏度優(yōu)。 該技術(shù)目前國際上無同類產(chǎn)品，屬于國際原始創(chuàng)新。研究成果已經(jīng)申請了1項國內(nèi)專利和兩項國際專利，在基于免疫的快速診斷高危HPV感染上具有革命性突破。"

2020年4月29日，《自然》雜志在線發(fā)表了清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院、免疫學(xué)研究所祁海課題組、上海科技大學(xué)胡霽課題組、清華大學(xué)麥戈文腦科學(xué)研究所鐘毅課題組的合作論文，題目是“受行為影響的腦活動調(diào)控體液免疫應(yīng)答”（Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation）。通過小鼠模型，該研究發(fā)現(xiàn)了一條從大腦杏仁核和室旁核CRH神經(jīng)元到脾內(nèi)的神經(jīng)通路——這條通路促進疫苗接種引起的抗體免疫應(yīng)答，并可通過響應(yīng)軀體行為刺激對免疫應(yīng)答進行不同調(diào)控。據(jù)作者介紹，這是迄今發(fā)現(xiàn)的第一條解剖學(xué)明確、由神經(jīng)信號傳遞而非內(nèi)分泌激素介導(dǎo)的、中樞神經(jīng)對適應(yīng)性免疫應(yīng)答進行調(diào)控的通路，它的發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)免疫學(xué)研究拓展出了一個新方向。“勤動”與增強免疫的中樞神經(jīng)核團與環(huán)路首先，研究者開發(fā)了一種新型去除小鼠脾神經(jīng)的手術(shù)，發(fā)現(xiàn)這種小鼠在疫苗接種后所能產(chǎn)生的漿細胞（抗體分泌細胞）數(shù)量有明顯缺陷，暗示了脾神經(jīng)沖動信號對B細胞應(yīng)答有促進作用。通過藥理學(xué)、遺傳學(xué)實驗，他們繼而發(fā)現(xiàn)B細胞表達乙酰膽堿9受體對脾神經(jīng)的這個促進作用不可或缺。通過體內(nèi)細胞剔除實驗，研究者發(fā)現(xiàn)在腎上腺素能的脾神經(jīng)和需要感知乙酰膽堿的B細胞之間，最可能起到了“換元”作用的，是新近發(fā)現(xiàn)的可感受去甲腎上腺素而分泌乙酰膽堿的T細胞。進一步，作者通過偽狂犬病毒逆行追蹤，發(fā)現(xiàn)脾神經(jīng)與室旁核（PVN）、中央杏仁核（CeA）有連接。這兩個區(qū)域的功能與應(yīng)激、恐懼反應(yīng)緊密相關(guān)，而兩處共有的一類神經(jīng)元是表達CRH（促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素）的神經(jīng)元。CRH神經(jīng)元是掌控垂體-腎上腺軸的上游神經(jīng)元，其激活可導(dǎo)致腎上腺大量釋放糖皮質(zhì)激素，調(diào)整機體應(yīng)激，抑制免疫系統(tǒng)活動。這個已知抑制免疫的內(nèi)分泌功能，不能解釋作者看到的免疫增強的現(xiàn)象。但會不會CRH神經(jīng)元還可以直接操控脾神經(jīng)，通過神經(jīng)通路傳導(dǎo)免疫增強的信號來促進漿細胞的產(chǎn)生呢？為檢驗這一假說，研究者通過光遺傳學(xué)實驗，發(fā)現(xiàn)刺激CeA/PVN的CRH神經(jīng)元后幾秒鐘之內(nèi)就會記錄到脾神經(jīng)的電信號明顯加強，證明CeA/PVN與脾間的確有通路連接（圖1）。進而，作者通過CRH神經(jīng)元剔除、DREADD化學(xué)遺傳學(xué)抑制及激活的方法，證明 CeA/PVN CRH神經(jīng)元活性對應(yīng)調(diào)控了脾內(nèi)B細胞應(yīng)答產(chǎn)生漿細胞的過程。圖1 光遺傳學(xué)實驗證明CeA/PVN CRH 神經(jīng)元與脾神經(jīng)的連接自主神經(jīng)活動可以受外界環(huán)境及行為的影響。那么，有沒有行為可以刺激這條腦-脾神經(jīng)軸從而增強免疫應(yīng)答呢？作者通過監(jiān)測小鼠在不同行為范式下 CeA/PVN 的 CRH 神經(jīng)元活動發(fā)現(xiàn)，一個他們新開發(fā)的“孤立高臺站立”（elevated platform standing，如圖2和視頻）行為可以同時激活這兩個核團的CRH神經(jīng)元。自主神經(jīng)活動可以受外界環(huán)境及行為的影響。那么，有沒有行為可以刺激這條腦-脾神經(jīng)軸從而增強免疫應(yīng)答呢？作者通過監(jiān)測小鼠在不同行為范式下 CeA/PVN 的 CRH 神經(jīng)元活動發(fā)現(xiàn)，一個他們新開發(fā)的“孤立高臺站立”（elevated platform standing，如圖2）行為可以同時激活這兩個核團的CRH神經(jīng)元。圖2 孤立高臺站立模式圖更重要的是，抗原接種后第二周里，每天經(jīng)歷這個行為范式兩次，小鼠抗原特異的抗體就可以增加約70%。這種行為增強抗體應(yīng)答的效果，依賴于CRH神經(jīng)元、依賴于脾神經(jīng)、并且需要B細胞表達的乙酰膽堿受體。雖然高臺站立可以看作是一種應(yīng)激范式，但并非所有導(dǎo)致應(yīng)激狀態(tài)的行為都能增強免疫。作者測試了神經(jīng)生物學(xué)研究中常用的捆綁模型，發(fā)現(xiàn)這一范式更強烈而持久激活PVN的CRH神經(jīng)元，但抑制 CeA 的 CRH 神經(jīng)元，致使機體持續(xù)產(chǎn)生高水平的糖皮質(zhì)激素，對免疫應(yīng)答產(chǎn)生了抑制作用。至此，研究者在這項研究里鑒定、證明了一條對適應(yīng)性免疫具有增強功能的腦-脾神經(jīng)軸，揭示了CRH神經(jīng)元的雙重免疫調(diào)節(jié)功能——經(jīng)典已知的垂體-腎上腺神經(jīng)內(nèi)分泌免疫抑制作用和新發(fā)現(xiàn)的經(jīng)神經(jīng)環(huán)路直接作用于脾的免疫增強作用。神經(jīng)免疫學(xué)方興未艾，目前的主要方向包括：以CNS和外周神經(jīng)為靶器官，研究組織固有的小膠質(zhì)細胞和招募而至的免疫細胞在系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)與病變中的作用；研究中樞及外周神經(jīng)與淋巴器官和屏障組織（腸上皮等）里固有免疫細胞（巨噬細胞、ILC等）的信號交互與功能互調(diào)等。剛剛發(fā)表的這一新工作，使研究者認識到淋巴細胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答也可以受到中樞-外周神經(jīng)環(huán)路的直接調(diào)控，以及通過軀體行為正向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一個生物學(xué)基礎(chǔ)。針對最后一點，祁海特別指出，鍛煉身體（軀體運動）可以增強“免疫力”，這個幾乎所有人或多或少都接受的常識性結(jié)論，其背后的科學(xué)依據(jù)其實遠不清楚。他認為，他們發(fā)現(xiàn)的腦-脾軸可能為此提供了一個環(huán)路方面的解釋。我們適度鍛煉，可能如同小鼠的EPS，恰到好處地刺激了CeA和PVN的CRH神經(jīng)元，增進了漿細胞和抗感染抗體的生成。相反，頻繁馬拉松跑后人們易于感冒，可能是過度應(yīng)激導(dǎo)致的免疫抑制超越了免疫增強效果。祁海猜測，未來通過神經(jīng)免疫學(xué)的進一步研究，應(yīng)該可能在特定神經(jīng)元、神經(jīng)環(huán)路水平定量描述、評價不同鍛煉方式、不同軀體運動形式、乃至不同“冥想”“禪修”過程對免疫系統(tǒng)的影響，從而幫助我們?yōu)榧訌姟懊庖吡Α倍_選擇鍛煉或其他增進健康的方式提供更明確的科學(xué)依據(jù)。這也是題圖“勤動”所表達的愿景。清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心2013級博士生張旭、清華生命學(xué)院2016級博士生雷博、上海科技大學(xué)2015級博士生袁媛、清華PTN項目2016級博士生張厲為本文的共同第一作者。該得到科技部和國家自然科學(xué)基金委科研基金的支持。祁海課題組還得到北京市科委、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、清華大學(xué)免疫學(xué)研究所、北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心、北京市慢性病免疫學(xué)研究重點實驗室的支持。鐘毅課題組得到清華麥戈文腦科學(xué)研究所的支持。另外，中國科學(xué)院武漢數(shù)學(xué)物理研究所徐福強課題組、清華大學(xué)藥學(xué)院廖學(xué)斌課題組、首都醫(yī)科大學(xué)孫文智課題組為本研究的順利開展和完成作出了重要貢獻。論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2235-7

  蛋白質(zhì)藥物因其高特異性及高活性，近年來在癌癥、自身免疫病、血友病、糖尿病等多種重大惡疾的治療中愈發(fā)重要。然而，蛋白質(zhì)藥物通常具有較高的免疫原性，容易引發(fā)病人免疫應(yīng)答產(chǎn)生抗藥物抗體（anti-drug antibody, 簡稱ADA）。臨床數(shù)據(jù)表明即使是人源化的蛋白質(zhì)藥物也會引起ADA的產(chǎn)生。ADA會使藥物失去其效力，甚至引起嚴重的過敏反應(yīng)威脅病人的生命安全。通過對蛋白質(zhì)藥物進行PEG化修飾能夠延長蛋白質(zhì)的循環(huán)時間，并一定程度上降低免疫原性。但近年來動物實驗及臨床證據(jù)均表明PEG自身具有可觀的免疫原性，會誘發(fā)機體產(chǎn)生anti-PEG抗體（本質(zhì)上也可認為是一種ADA），進而造成PEG化藥物在血液中的加速清除（accelerated blood clearance, 簡稱ABC效應(yīng)）。因此，尋找新型低免疫原性的抗生物污染高分子用于蛋白質(zhì)修飾成至關(guān)重要。      在眾多潛在的PEG替代高分子中，非結(jié)構(gòu)性(unstructured)的柔性高分子往往更受人們青睞。比如在長效聚多肽-蛋白質(zhì)融合藥物中，其中聚多肽的設(shè)計往往會刻意排除具有明顯二級結(jié)構(gòu)的序列使其采取完全無規(guī)的構(gòu)象。然而，這一為人們廣泛采用的設(shè)計思路實際缺乏嚴格的實驗證據(jù)支持。其客觀原因在于難以設(shè)置合理的對照實驗組以嚴格區(qū)分聚合物共價化學(xué)組成與構(gòu)象二者分別的貢獻——對于絕大部分高分子，要改變聚合物構(gòu)象必然需改變其共價化學(xué)組成，反之亦然。

新一代免疫治療是以抗 VEGF-抗 PD1 雙特異性抗體為 主要研發(fā)項目，該雙抗結(jié)合了 VEGF 抗體抑制腫瘤血管生長和 PD1 抗體激活T細胞功能的雙重優(yōu)勢，最大限度的發(fā)揮了抗體的抗腫瘤效果，并能夠適應(yīng)更多癌種。 

1.痛點問題 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期癌癥患者缺乏有效的治療手段、生存期望低，迫切需要新的治療方法。作為新興的精準醫(yī)學(xué)治療手段，以CAR-T細胞治療為代表的免疫療法得到了快速發(fā)展，但因其治療費用昂貴、適應(yīng)癥限制和安全性等問題限制了其臨床廣泛應(yīng)用。 2.解決方案 本項成果的核心技術(shù)之一STAR（SyntheticTcellreceptorandAntigenReceptor）-T，即“合成T細胞受體和抗原受體”，采用了創(chuàng)新型T細胞受體-抗體復(fù)合物結(jié)構(gòu)，具有天然雙靶點的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢，由于整合了抗原識別區(qū)與TCR恒定區(qū)及其活化通路，因此具有親和力高、特異性強的特性，在細胞治療血液瘤和實體瘤方向具有良好的臨床應(yīng)用前景和廣闊的產(chǎn)品市場空間。此外，另一項成果涉及優(yōu)化的TCR-T技術(shù)，突破了傳統(tǒng)TCR-T特定功能性序列的獲取難題和針對不同患者HLA型的TCR分型難題，使TCR-T細胞治療的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用成為可能。 本項成果預(yù)期基于STAR-T和TCR-T技術(shù)產(chǎn)出針對血液瘤、實體瘤、病毒性感染等疾病相關(guān)的細胞治療產(chǎn)品。