氧化石蒜堿(Lycobetaine, LBT)又名恩其明，是由石蒜科植物Umgernia minor的葉子或Crinum asiaticum的果實中提取出的四級啡啶類生物堿。在相應的細胞學研究中，氧化石蒜堿對于Lewis肺癌，艾氏腹水癌等多種腫瘤細胞株的抑瘤作用都十分明顯。但此藥物的水溶液制劑生物利用度極低，體內半衰期只有30秒，影響了氧化石蒜堿本身的藥效，需要大劑量多次給藥。而且由于藥物脂溶性太差，不適用于大部分現有載體，限制了其在臨床中的使用。 本項目將納米乳作為氧化石蒜堿的載體，設計了一種能應用于工業化大生產，生產成本低，輔料符合要求，制備工藝簡單，可以提高藥物在體內的循環時間以提高藥物療效的氧化石蒜堿納米乳給藥系統，并對該納米乳的理化性質、體內藥動學、組織分布、藥效學和毒副作用進行了相應的研究。 本項目選擇了油酸作為親脂性離子對試劑，通過油酸與氧化石蒜堿形成離子對復合物的方式來提高藥物的脂溶性，從而使其可以包裹進納米乳中。優化了種納米乳的處方和制備方法，成功地制備了PEG化的氧化石蒜堿油酸復合物納米乳，即LBT-OA-PEG-NE，粒徑分布于100 nm到200 nm之間。包封率為97.32 ± 2.09 %，載藥量分別為6.12%和6.09%。 對LBT溶液、LBT-OA-NE和LBT-OA-PEG-NE三種制劑在Wistar大鼠體內的藥物代謝情況進行了比較。通過對藥時曲線的分析得出，LBT-OA-PEG-NE具有比LBT溶液、LBT-OA-NE更長的血液循環時間，而且顯著延長了它的半衰期和MRT，將AUC提高了32倍。這些結果說明LBT-OA-PEG-NE在延長藥物的血液循環時間上有很明顯的作用。 在組織分布實驗中，本文比較了LBT溶液、LBT-OA-NE和LBT-OA-PEG-NE在各個組織中的分布情況。結果顯示，LBT-OA-PEG-NE顯著提高了LBT在靶器官肺中的濃度，有利于增大藥效。而LBT-OA-PEG-NE在腎臟中的藥物濃度也比 LBT普通制劑低，有利于減少對腎臟的毒副作用。 為了檢測藥物的療效，在藥效學實驗中選擇了兩種常用的肺癌模型，并考察了LBT-OA-PEG-NE和LBT原藥在兩種腫瘤模型中的藥效作用。首先，LLC異位腫瘤荷瘤小鼠的實驗結果表明LBT-OA-PEG-NE和LBT原藥原藥相比對LLC異位腫瘤具有更強的抑制作用，能夠明顯的延長荷瘤小鼠的生存期。其次，B16F10肺轉移性黑色素瘤荷瘤小鼠的試驗結果表明LBT-OA-PEG-NE 能夠顯著延長荷瘤小鼠的生存期。而且實驗過程中發現LBT-OA-PEG-NE給藥后沒有出現注射LBT原藥時出現的皮膚潰爛的現象。 最后，在毒理學研究中，LBT-OA-PEG-NE和LBT溶液均未發現骨髓抑制和腸道不良反應，說明制劑及原藥均安全可靠。