1. 痛點(diǎn)問(wèn)題

炎癥性疾病通常具有慢性且反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，而目前的治療方法通常無(wú)法消除潛在的致病因素。T細(xì)胞參與多種炎癥性疾病，如銀屑病、克羅恩病、食管炎和多發(fā)性硬化癥等，克隆性擴(kuò)增的抗原特異性T細(xì)胞可能通過(guò)形成持續(xù)的致病性記憶，部分導(dǎo)致疾病慢性化和反復(fù)復(fù)發(fā)。慢性鼻竇炎和哮喘是常見(jiàn)的炎癥性氣道疾病，常作為共病出現(xiàn)。在這些患者中，20-25%會(huì)患上鼻息肉，由于復(fù)發(fā)率高，往往需要反復(fù)進(jìn)行手術(shù)切除。盡管鼻息肉組織中有大量T細(xì)胞浸潤(rùn)，但驅(qū)動(dòng)疾病病理并促進(jìn)復(fù)發(fā)的T細(xì)胞亞群尚未完全明了。

2. 解決方案

成果完成人通過(guò)比較連續(xù)手術(shù)獲取的鼻息肉組織中的T細(xì)胞庫(kù)，發(fā)現(xiàn)在疾病復(fù)發(fā)期間，具有效應(yīng)記憶樣特征的持久CD8+T細(xì)胞克隆定植于黏膜組織，這些細(xì)胞具有特征性地表達(dá)肥大細(xì)胞顆粒酶 K（GZMK）。GZMK能夠切割許多補(bǔ)體成分，包括 C2、C3、C4 和 C5，這些成分共同促進(jìn)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活。表達(dá)GZMK的CD8+T細(xì)胞參與組織化的三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)，且組織中的GZMK水平比諸如嗜酸性粒細(xì)胞增多和組織白細(xì)胞介素等公認(rèn)的生物標(biāo)志物更能預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度和并發(fā)癥。利用小鼠哮喘模型進(jìn)一步驗(yàn)證，表達(dá)GZMK的CD8+T細(xì)胞以依賴于GZMK的蛋白水解活性和補(bǔ)體的方式加重疾病。在疾病發(fā)作后進(jìn)行GZMK的基因消融或藥物抑制可顯著減輕組織病理并恢復(fù)肺功能。本項(xiàng)成果確定了一種致病性CD8+記憶T細(xì)胞亞群，該亞群通過(guò)效應(yīng)分子GZMK促進(jìn)組織炎癥和反復(fù)發(fā)作的氣道疾病，并表明GZMK可能是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。