1. 痛點問題

隨著我國醫(yī)療衛(wèi)生水平的發(fā)展，中國人口平均壽命得到了顯著延長，但是隨之而來的是日益嚴峻的人口老齡化問題。在生物醫(yī)藥領域，衰老相關疾病如阿爾茲海默病、糖尿病腎病、骨質疏松癥等日益成為公共健康問題。現(xiàn)有療法多聚焦于癥狀治療而非病因，這限制了療效和患者的生活質量提升。特別是，現(xiàn)有治療手段在安全性、副作用和長期效果方面存在顯著不足。因此，開發(fā)一種能夠從根本上調節(jié)衰老過程和相關疾病的新型藥物，是緊迫且具有重要意義的需求。

2. 解決方案

本成果通過結合高通量虛擬篩選小分子化合物庫以及酶活性熒光檢測體系的驗證，篩選出了具有SIRT6激動效果的小分子化合物，在細胞中的初步實驗證明了化合物對SIRT6蛋白去乙酰化酶活性的提升作用。SIRT6蛋白是重要的長壽蛋白，提高其活性能有效延緩衰老過程及衰老相關疾病。本成果篩選得到的小分子化合物毒性較低，有較好的SIRT6激動活性，有作為從根本上調節(jié)衰老過程和相關疾病的藥物潛質。

圖1. 體外酶活熒光體系相對熒光強度

與已報道并商品化的SIRT6激動劑MDL-800與鞣花酸相比，本成果篩選得到的化合物能更顯著地提升酶活熒光體系的相對熒光強度，說明化合物對SIRT6的酶活激動效果更佳。

圖2. 小鼠海馬神經元細胞H3K9位點乙酰化蛋白免疫印記圖

隨著小分子化合物濃度增加，小鼠海馬神經元細胞HT22的H3K9乙酰化修飾含量降低，說明在HT22細胞系中，小分子化合物具有H3K9去乙酰化酶的活性。