近日，我校生命科學與技術(shù)學院錢民先/王中原團隊在國際一流期刊Nature Metabolism（IF 18.9）發(fā)表了題為The hepatic clock synergizes with HIF-1α to regulate nucleotide availability during liver damage repair的研究論文。我校錢民先、王中原、深圳大學劉寶華教授為共同通訊作者，中國藥科大學為第一通訊單位。我校2021級博士生彭琳媛、2023級博士生向思靚為文本共同第一作者，中國藥科大學為第一單位。
生物節(jié)律鐘控制細胞內(nèi)包括細胞周期、DNA修復(fù)、能量代謝等重要生命進程，與衰老關(guān)系密切。在機體應(yīng)對組織損傷和修復(fù)時，核苷酸含量的適應(yīng)性調(diào)節(jié)機制尚不清楚。這項研究揭示了肝臟內(nèi)部生物鐘控制著磷酸戊糖途徑（Pentose Phosphate Pathway, PPP）的節(jié)律性波動，并通過調(diào)整PPP活性以滿足肝損傷修復(fù)過程中對核苷酸從頭合成的需求。采用代謝組、代謝流和類器官等實驗分析，證實了磷酸戊糖途徑（PPP），而非糖酵解（glycolysis），是肝臟再生所必需。有趣的是，間歇性禁食后再進行肝切，肝細胞內(nèi)G6PD表達顯著性提升肝臟的再生能力顯著增強，這提示術(shù)前間歇性禁食可能有助于肝腫瘤病人肝切除術(shù)后的肝臟恢復(fù)。
鑒于PPP代謝產(chǎn)物NADPH和5-磷酸核糖分別是抗氧化劑和核苷酸合成的重要原料，全身性BMAL1敲除小鼠表現(xiàn)基因組不穩(wěn)定性和過早衰老癥狀。研究表明核苷酸含量失調(diào)導(dǎo)致BMAL1敲除小鼠肝臟再生障礙、DNA損傷累積和細胞衰老。未能修復(fù)的DNA激活了胞內(nèi)cGAS-STING信號通路，誘發(fā)了衰老相關(guān)分泌表型和炎癥浸潤。這項研究凸顯了生物節(jié)律鐘在促進組織再生以及緩解與衰老相關(guān)的慢性疾病中的關(guān)鍵作用，為對抗年齡相關(guān)疾病提供新的靶標和治療策略。
團隊聚焦衰老及老年相關(guān)慢性疾病的機制研究，并探索靶向清除衰老細胞的疾病干預(yù)策略。自2021年加入中國藥科大學以來，研究成果在Nature Metabolism (2025), Cell Reports（2024a, 2024b）、Redox Biology（2024）等學科頂尖及以上期刊發(fā)表，為年齡相關(guān)慢性疾病提供干預(yù)新靶點和防治新思路。
該研究工作得到了國家自然科學基金優(yōu)秀青年基金項目（No. 82022025）、國家重點研發(fā)計劃（2022YFC2303200, 2023YFA1801900），國家自然科學基金面上項目（No. 91949124，82271602，32071259），江蘇省雙創(chuàng)團隊（2023）和多靶標天然藥物全國重點實驗室資助項目（SKLNMZZ2024JS39）等的支持。
生物節(jié)律鐘影響肝臟再生和衰老的機制示意圖
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s42255-024-01184-8
https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103419